论文摘要
目的:NF-κB P65是一类重要的细胞核转录因子,它能调控许多下游基因的表达,涉及到细胞的粘附、浸润、转移等诸多方面。多项研究表明,NF-κB P65及其家族成员在许多人类肿瘤中都显示出高表达,而在中末分化的正常组织不表达或微弱表达。NF-κB P65的亲肿瘤特性使其在探讨肿瘤诊治领域成为一个新的热点。肺癌是在我国发病率较高的恶性肿瘤,其中70-80%为非小细胞肺癌,本研究采用免疫组织化学技术检测了NF-κB P65（核因子-κB P65）及uPA（尿激酶纤溶酶原激活剂）、MMP9（基质金属蛋白酶9）、VEGF（血管内皮生长因子）在非小细胞肺癌中的表达,并分析了NF-κB P65与它们之间的相关性,从而推测在非小细胞肺癌中是否通过NF-κB P65的激活来调控上述相关因子的表达,揭示NF-κB P65与上述因子的激活和表达与非小细胞肺癌的临床病理特点及其预后的关系;初步探讨了NF-κB P65在非小细胞肺癌的发生、发展及其浸润转移中的作用,以及在非小细胞肺癌的诊断、治疗及预后等方面可能的意义,以期对非小细胞肺癌的临床诊断治疗提供新的依据。方法:选择白求恩国际和平医院病理科2004年1月?2006年5月间45例非小细胞肺癌术后存档蜡块,45例全部有完整的临床资料,正常对照组为非小细胞肺癌患者手术切除癌组织标本的切缘正常组织,距离肿瘤>5 cm,HE染色未发现癌细胞。将所有石蜡包埋标本制片后,应用免疫组织化学二步法测定了NF-κB P65、uPA、MMP9、VEGF四种蛋白的表达情况,并结合临床资料,对其进行统计学分析。有关数据分别应用SPSS 12.0软件进行统计分析,半定量的等级资料用秩和检验,两组率或多组率的比较用χ2检验,等级相关用Spearman等级相关检验等统计学方法,P<0.05具有统计学意义。结果1 NF-κB P65在非小细胞肺癌中的表达及其与肺癌临床病理特点的关系非小细胞肺癌组织、肺正常组织NF-κB P65阳性表达率分别为66.67%（30/45）、13.33%（6/45）,经秩和检验两者有显著性差异（Mann-Whitney U=422.500,Wilcoxon W=1457.500, Z= ?5.412, P=0.000）。NF-κB P65阳性表达率水平与患者性别、年龄、肿瘤部位、组织学类型均无相关性,经χ2检验P>0.05;而肿瘤长径≥5cm、分化程度低、有淋巴结转移、病理分期在Ⅲ期以上的肺癌组织NF-κB P65阳性表达率明显增高,经χ2检验P<0.05。2 uPA、MMP9、VEGF在非小细胞肺癌组织中的表达及其与临床病理特点的关系2.1 uPA在非小细胞肺癌组织、正常肺组织阳性表达率分别为80.00%（36/45）、8.89%（4/45）,经秩和检验两者有显著性差异（Mann-Whitney U=263.000, Wilcoxon W=1298.000, Z= ?6.689, P=0.000）。uPA在非小细胞肺癌组织中的表达与患者年龄、性别、肿瘤部位、组织学类型、病理分期均无显著相关性,经χ2检验P>0.05。而肿瘤长径≥5cm、分化程度低、有淋巴结转移的肺癌组织uPA阳性表达率明显增高,经χ2检验P<0.05。2.2 MMP9在非小细胞肺癌组织、正常肺组织阳性表达率分别为73.33%（33/45）、22.22%（10/45）,经秩和检验两者有显著性差异（Mann-Whitney U= 465.500, Wilcoxon W = 1500.500, Z= -4.802, P=0.000）。MMP9在非小细胞肺癌组织中的表达与患者年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤部位、组织学类型均无显著相关性,经χ2检验P>0.05。分化程度低、有淋巴结转移、病理分期在Ⅲ期以上的肺癌组织MMP9阳性表达率明显增高,经χ2检验P<0.05。2.3 VEGF在非小细胞肺癌组织、正常肺组织阳性表达率分别为57.78%（26/45）、20.00%（9/45）,经秩和检验两者有显著性差异（Mann-Whitney U= 590.500, Wilcoxon W= 1625.500, Z= ?3.896, P=0.000）。VEGF在非小细胞肺癌组织中的表达与患者年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤部位、组织学类型、病理分期均无显著相关性,经χ2检验P>0.05。分化程度低、有淋巴结转移的肺癌组织VEGF阳性表达率明显增高,经χ2检验P<0.05。3非小细胞肺癌组织中NF-κB P65与uPA、MMP9、VEGF表达的相关性3.1 NF-κB P65和uPA在非小细胞肺癌中的表达经Spearman等级相关分析呈显著正相关（rs= 0.951,P=0.049）。3.2 NF-κB P65和MMP9在非小细胞肺癌中的表达经Spearman等级相关分析呈显著正相关（rs= 0.956,P=0.044）。3.3 NF-κB P65和VEGF在非小细胞肺癌中的表达经Spearman等级相关分析呈显著正相关（rs= 0.951,P=0.049）。结论1 NF-κB P65在正常肺组织中微弱表达,而在非小细胞肺癌中呈高表达。NF-κB P65的阳性表达率与性别、年龄、肿瘤部位、组织学类型均无明显相关性,而与肿瘤大小、分化程度、淋巴结转移、病理分期均有相关性,说明在恶性程度高、已发生转移的肺癌组织中表达阳性率高,提示NF-κB P65在非小细胞肺癌的发生发展、浸润转移中可能起重要的作用,其表达水平对评价非小细胞肺癌的恶性程度有一定的参考价值。2 uPA在非小细胞肺癌中的表达水平比正常肺组织中明显增高。阳性表达率与患者年龄、性别、肿瘤部位、组织病理分型、TNM分期无明显相关性,而与肿瘤大小、分化程度、淋巴结转移状况有明显相关性,说明uPA在肿瘤有转移且恶性程度高的组织中阳性表达率增高,提示uPA在非小细胞肺癌的浸润转移中可能起重要的作用。3 MMP9在非小细胞肺癌中的表达水平比正常肺组织中明显增高。阳性表达率与患者年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤部位、组织学类型均无显著相关性,与患者分化程度、淋巴结转移状况、病理分期有关,说明MMP9在肿瘤有转移且恶性程度高的组织中阳性表达率增高,提示MMP9在非小细胞肺癌的浸润转移中可能也起重要的作用。4 VEGF在正常肺组织中微弱表达,而在非小细胞肺癌中呈高表达,在非小细胞肺癌组织中的阳性表达率与患者年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤部位、组织学类型、病理分期均无显著相关性,与患者分化程度、淋巴结转移状况有关,说明VEGF在肿瘤有转移且恶性程度高的组织中阳性表达率增高,提示VEGF在非小细胞肺癌的发生、发展、转移中可能起重要的作用。5 NF-κB P65与尿激酶纤溶酶原激活剂（uPA）在非小细胞肺癌中均呈高表达,二者之间存在正相关关系,从而推测在非小细胞肺癌中可能通过NF-κB P65的激活来调节uPA,从而有助于肿瘤的生长、浸润和转移。6 NF-κB P65与基质金属蛋白酶9（MMP9）在非小细胞肺癌中均呈高表达,二者之间存在正相关关系,从而推测在非小细胞肺癌中可能通过NF-κB P65的激活来调节MMP9,从而有助于肿瘤的生长、浸润和转移。7 NF-κB P65与血管内皮生长因子（VEGF）之间在非小细胞肺癌中均呈高表达,二者之间存在正相关关系,提示在非小细胞肺癌中可能通过NF-κB P65的激活来调节VEGF参与肿瘤血管的形成,促进肿瘤细胞增殖和侵袭,参与非小细胞肺癌的浸润和转移。
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