噻唑并[3，2-a]嘧啶类化合物的设计、合成及生物活性研究

论文摘要

老年性痴呆（简称AD,1907年由Alofs Alzheimer医生发现）为中枢神经系统的一种退行性病变,是一种渐次性疾病,即病人在患病初期症状较轻微,慢慢地各种症状会越来越严重,直至丧失处理日常行为的能力。AD患者的认知功能明显减退,且伴有严重的行为异常,如:易怒、焦虑、沮丧、不辩方向、不安等。病理学研究表明,AD患者脑内胆碱能神经系统发生退行性改变,增加脑内乙酰胆碱水平可改善AD患者的症状。乙酰胆碱酯酶（AChE）是与突触体相关联的一种蛋白酶,可促进神经递质乙酰胆碱（ACh）在胆碱能突触体中水解并释放出胆碱。因此,乙酰胆碱酯酶已成为设计与机理相关的抑制剂的目标酶。根据虚拟筛选结果,我们设计并合成了23个5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物,其中20个化合物未见报道。经核磁共振氢谱、质谱、红外光谱确定了目标化合物组成和结构。参考Ellman法,以氢溴酸新斯的明为阳性对照药,对目标化合物进行了抑制乙酰胆碱酯酶活性的体外筛选。实验结果表明,化合物7-甲基-5-丙基-3-（4-羟基苯基）-5H-噻哗并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯（CLM02）、7-甲基-3-（4-羟基苯基）-5-（4-甲氧基苯基）-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯（CLM06）、7-甲基-3-（2-羟基苯基）-5-（4-甲氧基苯基）-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯（CLM10）、6-乙酰基-7-甲基-3-（4-羟基苯基）-5-（4-甲氧基苯基）-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶（CLM15）对乙酰胆碱酯酶有显著的抑制作用。化合物7-甲基-5-丙基-3-（4-氯苯基）-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯（CLM03）、7-甲基-3-（4-甲氧基苯基）-5-（4-甲氧基苯基）-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯（CLM07）、7-甲基-3-（2-羟基苯基）-5-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯（CLM12）、7-甲基-3-[4-（2-二甲氨基）乙氧基苯基]-5-甲氧基苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯（CLM22）对乙酰胆碱酯酶具有抑制作用。根据药理筛选实验结果,初步总结了目标化合物抑制乙酰胆碱酯酶活性的构效关系。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 第一章 前言
• 1.1 阿尔茨海默病的病因
• 1.2 阿尔茨海默病的治疗
• 第二章 目标化合物的设计
• 2.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗阿尔茨海默病的研究进展
• 2.2 目标化合物的设计
• 第三章 目标化合物合成路线的选择
• 3.1 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物的合成
• 3.2 目标化合物的合成路线的选择
• 第四章 结果和讨论
• 4.1 目标化合物的合成
• 4.2 目标化合物的物理化学性质
• 4.3 目标化合物的波谱学规律
• 4.4 目标化合物的抗乙酰胆碱酯酶活性
• 第五章 实验部分
• 5.1 化学实验部分
• 5.2 药理实验部分
• 第六章 结论
• 参考文献
• 硕士在读期间发表论文
• 致谢
• 附图