1、（+）-生物素的催化不对称全合成及其相关反应的研究 2、（-）-利血平关键手性砌块E环类似物的不对称合成研究

论文摘要

本论文以天然产物（+）-生物素和（-）-利血平为目标产物展开全合成研究,主要分为以下四个部分:第一章综述了近六十年来国内外学者在解决与探索瑞士Roche的Stembach 14步合成路线中的关键技术问题中所取得的许多具有学术和应用意义的研究成果。1)关键手性砌块（3aS,6aR）-内酯的构建。2)（3aS,6aR）-内酯的硫代。3)五碳侧链的引入。4)（+）-双苄生物素的脱苄。本章还指出了对Sternbach合成路线的改进的技术关键依然是（3aS,6aR）-内酯的高效合成和在（3aS,6aR）-硫内酯C4位简洁引入侧链的方法。第二章研究了金鸡纳碱作催化剂催化环酸酐不对称开环反应,通过对反应条件的优化和不同醇作亲核试剂的研究,找到了制备（4S,5R）-半酯的最佳条件,从而方便地制得了（+）-生物素关键手性合成砌块——（3aS,6aR）-内酯。在侧链引入过程中,采用纳米钯LDH-Pd0为催化剂以改进的Fukuyama偶联反应一步高效地引入（+）-生物素五碳羧酸侧链,紧接着创造性地以离子氢化的方式建立了（+）-生物素的第三个手性中心。另外,对环酸酐的制备、（3aS,6aR）-内酯的硫代和双苄生物素的脱苄方法进行了有益的探索。这些研究工作为开发实用、高效的（+）-生物素全合成路线提供了良好的技术基础。第三章综述了天然生物碱（-）-利血平五十多年来的全合成研究进展,总结了现有合成路线的策略系通过E环或DE环合成子与色胺偶联缩合来构建（-）-利血平五环骨架,提出了目前最实用、可行的（-）-利血平全合成途径是将具有五个相邻手性中心的E环手性砌块与色胺偶联的会聚式合成,而使用天然产物作手性池来构建结构复杂的E环体系无疑是（-）-利血平的不对称合成好选择。第四章利用我国具有丰富资源的天然莽草酸作手性池,通过一系列高立体选择性的化学转化,合成了（-）-利血平的关键手性砌块E环类似物。其关键反应包括Luch还原,分子内自由基环化,一步高效地引入了E环所需的两个手性中心及两碳侧链。该研究工作的初步结果为进一步完成（-）-利血平的全合成提供了化学基础。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 缩略语
• 第一章 基于Roche内酯—硫内酯途径的（+）-生物素全合成相关反应的研究进展
• 1.1 前言
• 1.2 Roche Sternbach路线
• 1.3 （3aS,6aR）-内酯的合成研究进展
• 1.3.1 化学拆分法
• 1.3.2 手性辅助剂法
• 1.3.3 酶拆分法
• 1.3.4 不对称还原法
• 1.3.5 不对称催化醇解法
• 1.3.6 手性池法
• 1.4 （3aS,6aR）-内酯硫代方法
• 1.5 五碳侧链引入方法
• 1.5.1 C4+C1策略
• 1.5.2 C0+C5策略
• 1.5.3 C3+C2策略
• 1.5.4 C1+C4策略
• 1.6 （+）-双苄生物素脱苄方法
• 1.7 本章小结
• 参考文献
• 第二章 （+）-生物素的催化不对称全合成研究
• 2.1 引言
• 2.2 合成路线的设计
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 cis-1,3-二苄基咪唑啉-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮（3）的制备
• 2.3.2 （4S,5R）-1,3-二苄基-5-烷氧基羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸（4a-j）的制备
• 2.3.3 （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑2,4-（1H）-二酮（11）的制备
• 2.3.4 （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑2,4-（1H）-二酮（12）的制备
• 2.3.5 5-[（3aS,4RS,6aR）-1,3-二苄基-2-氧代六氢-4-羟基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-5-基]戊酸苄酯（26）的制备
• 2.3.6 5-[（3aS,4Z,6aR）-1,3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-5-烯基]戊酸苄酯（35）的制备
• 2.3.7 5-[（3aS,4S,6aR）-1,3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-5-基]戊酸苄酯（36）的制备
• 2.3.8 （+）-生物素1的制备
• 2.4 实验部分
• 2.4.1 顺-1,3-二苄基咪唑啉-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮（3）的合成
• 2.4.2 （4S,5R）-1,3-二苄基-5-烷氧基羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸（4a-j）的合成
• 2.4.2.1 （4S,5R）-1,3-二苄基-5-（甲氧羰基）-2-氧代-咪唑啉-4-羧酸（4a）
• 2.4.2.2 （4S,5R）-1,3-二苄基-5-（乙氧羰基）-2-氧代-咪唑啉-4-羧酸（4b）
• 2.4.2.3 （4S,5R）-1,3-二苄基-5-（丙氧羰基）-2-氧代-咪唑啉-4-羧酸（4c）
• 2.4.2.4 （4S,5R）-1,3-二苄基-5-（三氟乙氧羰基）-2-氧代-咪唑啉-4-羧酸（4d）
• 2.4.2.5 （4S,5R）-1,3-二苄基-5-（烯丙氧羰基）-2-氧代-咪唑啉-4-羧酸（4f）
• 2.4.2.6 （4S,5R）-1,3-二苄基-5-（炔丙氧羰基）-2-氧代-咪唑啉-4-羧酸（4g）
• 2.4.2.7 （4S,5R）-1,3-二苄基-5-（苄氧羰基）-2-氧代-咪唑啉-4-羧酸（4h）
• 2.4.2.8 （4S,5R）-1,3-二苄基-5-[（2E）-3-苯基-2-丙氧羰基]-2-氧代-咪唑啉-4-羧酸（4j）
• 2.4.3 （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑2,4-（1H）-二酮（11）的合成
• 2.4.4 （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑2,4-（1H）-二酮（12）的合成
• 2.4.5 5-[（3aS,4RS,6aR）-1,3-二苄基-2-氧代六氢-4-羟基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-5-基]戊酸苄酯（26）的合成
• 2.4.6 5-[（3aS,4Z,6aR）-1,3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-5-烯基]戊酸苄酯（35）的合成
• 2.4.7 5-[（3aS,4S,6aR）-1,3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-5-基]戊酸苄酯（36）的合成
• 2.4.8 5-[（3aS,4S,6aR）-1,3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-5-基]戊酸苄酯（36）的合成
• 2.4.9 （+）-生物素（1）的合成
• 0的制备'>2.4.10 LDH-Pd⁰的制备
• 2.4.11 （3aR,8aS）-1,3-二苄基-四氢-1H-5-硫杂环庚烷并[3,4-d]咪唑-2,8-（3H,8aH）-二酮（21）的合成
• 2.4.12 （3aR,8S,8aS）-1,3-二苄基-8-羟基-六氢-1H-5-硫杂环庚烷并[3,4-d]咪唑-2（3H）-酮（23）的合成
• 2.4.13 化合物4g的单晶培养
• 2.4.14 化合物23的单晶培养
• 2.5 本章小结
• 参考文献
• 第三章（-）-利血平的全合成研究进展
• 3.1 前言
• 3.2 基于E环策略的全合成
• 3.2.1 以Diels-Alder缩合为关键反应的Woodward路线
• 3.2.2 以de Mayo反应构建E环的Pearlman路线
• 3.2.3 以双Michael加成为关键反应的Stork路线
• 3.2.4 以系列自由基环化为关键反应的Fraser-Reid路线
• 3.2.5 以分子内Diels-Alder环化为关键反应的Liao路线
• 3.2.6 以（-）-奎宁酸为手性池的Hanessian路线
• 3.2.7 以Diels-Alder环加成为关键反应的Mehta路线
• 3.2.8 以自由基环化为关键反应的Stork路线
• 3.3 基于DE环策略的全合成
• 3.3.1 以Cope重排为关键反应的Wender路线
• 3.3.2 以分子内Diels-Alder环化为关键反应的Martin路线
• 3.3.3 以分子内Diels-Alder环化为关键反应的Shea路线
• 3.4 本章小结
• 参考文献
• 第四章（-）-利血平关键手性砌块E环类似物的不对称合成研究
• 4.1 引言
• 4.2 合成路线分析
• 4.3 合成路线的探索和相关反应的研究
• 4.3.1 （3R,4S,5R）-3,4,5-三羟基环己烷-1-烯-1-羧酸甲酯（2）的合成
• 4.3.2 （3R,4S,5R）-3,5-二-叔丁基二甲基硅氧基-4-羟基环己烷-1-烯-1-羧酸甲酯（3）的合成
• 4.3.3 （3R,4S,5R）-3,5-二-叔丁基二甲基硅氧基-4-甲氧基环己烷-1-烯-1-羧酸甲酯（4）的合成
• 4.3.4 （3R,4S,5R）-3,5-二羟基-4-甲氧基环己烷-1-烯-1-羧酸甲酯（5）的合成
• 4.3.5 （4S,5R）-3-酮-4-甲氧基-5-羟基环己烷-1-烯-1-羧酸甲酯（6）的合成
• 4.3.6 （4S,5R）-3-酮-4-甲氧基-5-叔丁基二甲基硅氧基环己烷-1-烯-1-羧酸甲酯（7）的合成
• 4.3.7 （3S,4S,5R）-3-羟基-4-甲氧基-5-叔丁基二甲基硅氧基环己烷-1-烯-1-羧酸甲酯（8）的合成
• 4.3.8 （3S4S,5R）-3-（2-溴-1RS-乙氧基）-4-甲氧基-5-叔丁基二甲基硅氧基环己烷-1-烯-1-羧酸甲酯（9）的合成
• 4.3.9 （2R,4aS,4S,6R,7R,7aS）-2-乙氧基-6-叔丁基二甲基硅氧基-7-甲氧基八氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯（10）的合成
• 4.4 实验部分
• 4.4.1 （3R,4S,5R）-3,4,5-三羟基环己烷-1-烯-1-羧酸甲酯（2）的制备
• 4.4.2 （3R,4S,5R）-3,5-二-叔丁基二甲基硅氧基-4-羟基环己烷-1-烯-1-羧酸甲酯（3）的制备
• 4.4.3 （3R,4S,5R）-3,5-二-叔丁基二甲基硅氧基-4-甲氧基环己烷-1-烯-1-羧酸甲酯（4）的制备
• 4.4.4 （3R,4S,5R）-3,5-二羟基-4-甲氧基环己烷-1-烯-1-羧酸甲酯（5）的制备
• 4.4.5 （4S,5R）-3-酮-4-甲氧基-5-羟基环己烷-1-烯-1-羧酸甲酯（6）的制备
• 4.4.6 （4S,5R）-3-酮-4-甲氧基-5-叔丁基二甲基硅氧基环己烷-1-烯-1-羧酸甲酯（7）的制备
• 4.4.7 （3S,4S,5R）-3-羟基-4-甲氧基-5-叔丁基二甲基硅氧基环己烷-1-烯-1-羧酸甲酯（8）的制备
• 4.4.8 （3S,4S,5R）-3-（2-溴-1RS-乙氧基）-4-甲氧基-5-叔丁基二甲基硅氧基环己烷-1-烯-1-羧酸甲酯（9）的制备
• 4.4.9 （2R,4aS,4S,6R,7R,7aS）-2-乙氧基-6-叔丁基二甲基硅氧基-7-甲氧基八氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯（10）的制备
• 4.5 本章小结
• 参考文献
• 第五章 全文总结
• 博士期间发表论文
• 致谢
• 附图
• 第一部分 （+）-生物素及其中间体图谱
• 第二部分 （-）-利血平E环类似物及其中间体相关图谱