论文摘要
喹赛多是喹噁啉-N,N-二氧类化合物的一个新品种，现有的毒理学和临床药理学研究结果表明，和其它同类药物相比，喹赛多具有明显的优势和先进性，具有良好的市场开发前景。本实验室已完成了喹赛多合成路线优化研究，但对其生产过程中的三废处理技术研究甚少。同时喹赛多的生产还存在成本较高、废液排放量大、废液处理难等问题，使其工业化生产应用受到一定限制。因此，本论文对喹赛多生产过程中的三废处理技术进行研究尤为重要，以期降低喹赛多的生产成本，减少其废液排放量，减轻废液的处理难度。喹赛多生产过程中产生的主要污染物为废液，其成分复杂，有机物浓度高。这些废液如果不加处理直接排放，会严重破坏生态环境，危害人类健康。目前，关于喹赛多废液处理方面的研究未见文献报道，无现成的方法可以借鉴，而喹赛多的新兽药申报和工业化生产都亟需三废处理方面的研究资料，故本论文对喹赛多生产废液的回收利用、处理及废液成分分析进行研究实属必要。废液回收路线如下：氰乙酰肼废液直接套用到其生产过程中，其它废液采用减压蒸馏方式进行回收，温度从室温逐步上升到95℃，压力控制在0．095～0．1Mpa，中间体、甲醇、喹赛多、无水乙醇废液的小试回收率分别达到了61％、95％、92％和96％以上，放大实验回收率分别达到了57％、94％、90％和95％以上。废液蒸馏后产物采用焚烧法进行处理，其减容比高达95％以上，废气排放完全达到国家规定标准。采用正交设计方法对回收液合成喹赛多的反应路线进行了优化，对反应的最佳条件进行了摸索和筛选，确定了最佳的喹赛多合成路线。所得产品经紫外、高效液相色谱和质谱进行定性分析，通过熔程范围以及高效液相色谱PDA检测器全波长扫描等方法进行纯度检测，利用高效液相色谱面积归一化法对中间体和喹赛多进行含量测定。确定废液合成氰乙酰肼的最佳反应条件为：水合肼50mL，废液90mL，氰乙酸乙酯100mL，温度控制在15℃左右反应3h，收率为96．3％；放大试验条件为：水合肼10kg，废液13kg，氰乙酸乙酯20kg，温度控制在20℃左右反应4 h，收率为95．4％。确定回收液合成FQDDA的最佳反应条件为：BFO 27．2g，回收液45mL，DMF15mL，PDA 30mL，吡咯烷6mL，在20℃条件下避光反应20h，收率为54．8％；放大试验条件为：BFO 13．6kg，回收液28kg，DMF 7．5kg，PDA 12．5kg，吡咯烷2．2L，在20℃条件下避光反应22h，收率为53．2％。确定回收液合成喹赛多的最佳反应条件为：FQDDDA 5．9g，回收液300mL，甲醇15mL，浓盐酸15mL，氰乙酰肼9．9g，在25℃条件下避光反应6h，收率为94．0％；放大试验条件为：FQDDDA5．9kg，回收液160kg，甲醇15kg，浓盐酸20kg，氰乙酰肼5kg，在25℃条件下避光反应6h，收率为91．5％。试验结果表明，利用回收液合成喹赛多的小试产率达到51．5％，放大试验产率达到48．7％，喹赛多的生产成本为160．9元／kg，比原液合成的喹赛多生产成本272．5元／kg大大降低，生产每公斤喹赛多可以节省原料成本111．6元。通过熔程、高效液相色谱、紫外和质谱测定，回收液合成的喹赛多与原液合成的喹赛多比较，其性状、纯度完全一致。按照新兽药的申报要求，需要对中间体、喹赛多废液和喹赛多水冲洗液中的成分进行分析。采用LCMS-IT-TOF对中间体废液进行检测，初步分析得出中间体废液中的三个未知成分分别为C10H10N2O3、C9H8N2O3和C11H12N2O5，通过高效液相色谱面积归一化法，得出这3个组分在中间体废液中的含量分别为3．0％、8．9％和9．2％，为新药申报和喹赛多的杂质分析提供了必要的参考资料，具有很重要的理论和实际意义。采用UV／H2O2／Fe3+／C2O42-法对喹赛多水冲洗液进行处理，通过正交设计实验方法得出在UV灯波长为254nm、H2O2浓度为30mmol·L-1、Fe3+浓度为0．2mmol·L-1、C2O42-浓度为0．3mmol·L-1时，喹赛多水冲洗液中浓度达48μg·mL-1的FQDDA可以被完全降解，COD的去除率达到96％以上，达到国家二级排放标准，可以安全排放。本论文首次系统地对喹赛多生产过程中废液的回收利用、成分分析和废液处理进行了研究。氰乙酰肼废液的直接利用是本论文的一大创新，使氰乙酰肼的生产达到了废物零排放，完全符合清洁生产的要求。采用减压蒸馏方法对中间体和喹赛多废液中的有用物质进行了最大程度的回收和利用，不仅大大降低了喹赛多的生产成本，而且减少了废液的排放量和处理难度，是符合清洁生产要求的。对中间体、喹赛多废液及喹赛多水冲洗液进行了成分分析，并对各组分含量进行了测定，为喹赛多的新兽药申报提供了必要资料，也为废液处理提供了理论和技术支持。本论文首次发现了中间体生产过程中的三个未知副产物，并对其化学结构进行了初步分析和推断，对研究贝鲁特反应和优化中间体的合成路线提供了重要的理论依据和支持。采用焚烧法和UV／Fenton氧化法对废液回收后剩余物和喹赛多水冲洗液进行了处理，达到了经济有效的处理目标，使其能够达标排放，对喹赛多的工业化生产应用具有很重要的指导意义，也为同行业的三废处理技术提供了借鉴和指导，具有很高的应用价值。