幽门螺杆菌感染与慢性阻塞性肺病（COPD）的关系探讨

论文摘要

近年来随着人们对幽门螺杆菌致病性的认识,人们已经发现幽门螺杆菌（H. pylori, HP）感染不仅是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤的重要致病因素,而且还与缺铁性贫血、原发性血小板减少性紫癜、心血管疾病、酒渣鼻以及慢性肝病等多种胃肠外疾病的发生发展密切相关。大量的研究表明HP慢性感染所致的炎性介质的激活和/或诱导自身免疫反应可能是HP感染在胃肠外疾病中发挥作用的机制。慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一种慢性气道炎症性疾病,多种炎症细胞及炎症介质参与了其发生发展过程。尽管《全球慢性阻塞性肺病倡议》积极倡导防治COPD这一常见疾病,但是COPD致死率在全球范围内仍呈逐年增加的趋势,因此深入探讨COPD的发病机制及治疗是极为迫切而必要的。由于呼吸道与消化道的密切毗邻关系,人们对HP感染与呼吸系统疾病之间潜在的相关性已开始关注,并发现慢性支气管炎、支气管扩张症、肺结核、肺癌等呼吸系统疾病HP感染率明显增高,其中慢性阻塞性肺病与HP感染之间的相关性尤为引人关注。并已经有研究者发现COPD患者血清HP抗体的检出率明显高于健康对照组,且肺功能也较未合并HP感染的COPD患者损害更为严重,并提出HP虽然在胃内寄生,但是其释放的炎症因子可能引发支气管粘膜炎症的理论。但是到目前为止,关于HP感染与呼吸系统疾病关系的临床流行病学调查还仅限于少数目前少量样本的调查,由于尚未有人建立合并HP感染的COPD模型,因此有关HP诱发COPD相关机制的研究更是寥寥无几。本研究在烟熏和脂多糖气管滴入诱导COPD经典模型的基础上联合饲喂HP的方法建立HP感染联合烟熏和脂多糖气管滴入诱发的Wistar大鼠COPD模型,并获得初步成功。在建立模型的基础上,本研究进一步监测了HP感染对COPD大鼠肺功能及血清和肺泡灌洗液中细胞因子水平的影响；同时采用病例对照研究的方法对COPD患者HP感染状况进行调查,并分析了合并HP感染与COPD患者肺功能及血清相关炎症因子水平；在已经证明COPD患者HP感染率高的基础上采用随机病例对照研究的方法对合并HP感染COPD患者在常规治疗的基础上采用不同的治疗方案根除HP,分析了不同治疗方案对合并HP感染COPD患者HP根除率的差异,并分析了根除HP前后COPD患者肺功能、运动耐力、呼吸困难程度、健康相关生活质量及年急性发作次数的变化规律。主要研究结果如下：1、本研究在烟熏和脂多糖气管滴入法诱导COPD经典模型的基础上再联合饲喂HP造成HP感染的方法进行诱导,结果表明所诱导Wistar大鼠COPD模型的肺功能损害更为严重,而且饲喂HP联合烟熏和脂多糖气管滴入诱发的COPD大鼠的肺功能与HP在胃内定植密切相关。进一步对发病机制进行探讨,结果表明HP感染联合烟熏和脂多糖滴入组大鼠血清及支气管肺泡灌洗液中细胞因子TNF-α、IL-6、IL-8水平明显高于烟熏和脂多糖滴入组,此外还于HP感染COPD大鼠模型支气管肺组织中检测到HP UreC基因,但并未分离培养出HP结果提示HP虽然在胃粘膜定植,但是HP的某些致病成分,而非完整菌体,可诱导支气管粘膜的慢性进行性炎症反应,最终诱导COPD进行性加重。2、采用病例对照研究的方法对125例COPD患者HP感染状况进行调查,同时对HP感染与COPD患者肺功能及血清细胞因子水平的关系进行分析。结果表明COPD患者血清anti-HP-IgG阳性率明显增高,检出率与COPD的严重程度相关,而且HP感染COPD患者肺功能较无HP感染COPD患者损害更为严重；HP感染COPD患者血清细胞因子IL-6、IL-8及TNF-a水平明显升高,其中CagA+和／或VacA+HP感染者升高更为明显。结果提示HP感染至少是COPD进展的协同致病因素之一,CagA及VacA高致病性HP感染诱导COPD的几率更高。3.在已经证明COPD患者HP感染率高的基础上进一步采用随机病例对照研究的方法对HP感染的COPD患者在常规治疗的基础上采用不同方案进行HP根除治疗,并分析了不同根除方案对HP感染COPD患者HP根除率的差异,结果显示存在HP感染的COPD患者采用常规的含克拉霉素即EACB（埃索美拉唑、阿莫西林、克拉霉素、胶体次枸橼酸铋）根除方案根除率较低,而应用含莫西沙星即EAMB（埃索美拉唑、阿莫西林、莫西沙星、胶体次枸橼酸铋）根除方案可获得较高的根除率,并对应用常规EACB根除方案失败的HP感染的COPD患者再给予EAMB根除方案仍可获得较高的根除率。进一步分析根除HP成功的COPD患者与未根除HP的COPD患者治疗前后肺功能变化以及运动能力、呼吸困难、健康相关生活质量的变化,结果发现对HP感染的COPD患者在常规治疗的基础上成功根除HP治疗后虽未明显改善COPD患者的肺功能,但可以在一定程度上延缓COPD患者肺功能的进行性加重；另外还可以在一定程度上提高COPD患者的运动耐力,减轻呼吸困难并提高生活质量。综上所述,本研究通过建立合并HP感染COPD模型,同时进行临床流行病学调查以及根除HP的对照研究,初步表明HP感染至少是诱发COPD发病的协同致病因素之一,为阐明HP感染与COPD发病的关系提供了新的研究依据,为合并HP感染COPD患者的治疗和阻止疾病进展又提供了新的思路。

论文目录

• 提要
• 中文摘要
• Abstract
• 第1章 HP感染诱导Wistar大鼠慢性阻塞性肺病模型的建立及其特征分析
• 1.1 前言
• 1.2 材料与方法
• 1.2.1 HP菌株来源及实验动物
• 1.2.2 实验材料
• 1.2.3 主要实验仪器
• 1.2.4 实验方法
• 1.2.5 统计学分析
• 1.3 结果
• 1.3.1 HP感染COPD大鼠肺组织学分析
• 1.3.2 HP感染COPD大鼠肺功能状态及与HP在胃内定植的关系
• 1.3.3 HP感染COPD大鼠血清及支气肺泡灌洗液中细胞因子水平的分析
• 1.3.4 HP感染COPD大鼠支气管肺组织HP CagA、VacA和UreC基因分析
• 1.3.5 HP感染COPD模型大鼠的支气管肺组织中HP分离培养分析
• 1.4 讨论
• 1.5 结论
• 1.6 参考文献
• 第2章 慢性阻塞性肺病患者HP感染状况及其致病性分析
• 2.1 前言
• 2.2 材料与方法
• 2.2.1 一般资料
• 2.2.2 主要试剂及药物
• 2.2.3 主要实验仪器
• 2.2.4 实验方法
• 2.2.5 统计学分析
• 2.3 结果
• 2.3.1 COPD患者血清anti-HP-IgG及不同毒力亚型HP抗体阳性率分析
• 2.3.2 HP感染对COPD患者肺功能的影响性分析
• 2.3.3 HP感染与COPD患者疾病严重程度相关性分析
• 2.3.4 HP感染对COPD患者血清细胞因子水平的影响性分析
• 2.4 讨论
• 2.5 结论
• 2.6 参考文献
• 第3章 根除HP治疗对慢性阻塞性肺病患者临床特征的影响性分析
• 3.1 前言
• 3.2 资料与方法
• 3.2.1 病例选择
• 3.2.2 治疗方案
• 3.2.3 监测指标
• 3.2.4 主要试剂及药物
• 3.2.5 主要实验仪器
• 3.2.6 实验方法
• 3.2.7 统计学分析
• 3.3 结果
• 3.3.1 不同治疗方案对HP感染COPD患者HP根除率的比较
• 3.3.2 根除HP治疗对COPD患者肺功能的影响
• 3.3.3 根除HP治疗对COPD患者运动耐力的影响
• 3.3.4 根除HP治疗对COPD患者呼吸困难评分的影响
• 3.3.5 根除HP治疗对CODP患者健康相关生活质量的影响性分析
• 3.3.6 根除HP治疗对COPD患者急性发作次数的影响
• 3.4 讨论
• 3.5 结论
• 3.6 参考文献
• 作者简介及在学期间所取得的科研成果
• 致谢
• 综述
• 参考文献