中国重庆原发性闭角型青光眼表型特征分析、遗传流行病学调查及相关易感基因的初步筛选研究

论文摘要

原发性闭角型青光眼（Primary angle closure glaucoma, PACG）简称闭青（Angle closure glaucoma, ACG）,是由于房水在前房角引流不畅而致眼内压升高,压迫视神经、视网膜而致失明。PACG具有种族特异性,是由遗传因素与共同作用造成的,因而PACG遗传研究是其发病机制的重要组成部分。通过对中国人PACG的流行病学调查,爱斯基摩人双生子方法分析,认为PACG属于多基因遗传的复杂性疾病,其易感因素主要为浅前房、窄房角、短眼轴,并提出中国人PACG的遗传度为65%,爱斯基摩人的浅前房遗传度为70%。随着分子生物学和分子遗传学技术的进步,使PACG易感基因的染色体定位成为可能。由于种族特异性以及其他种种原因,国内外尚未对PACG的遗传学以及易感基因进行过进一步的研究。本研究主要包括以下几个方面1.通过遗传流行病调查,更深入的探索和分析PACG的表型特征。2.收集PACG家系,对PACG的易感因素进行遗传分析。3.利用PACG家系,初步对11号染色体,以及其他染色体上与PACG可能相关的候选基因,进行微卫星位点进行连锁分析,为进一步研究PACG的易感基因及分子遗传学打下基础。主要结果如下:检查鉴定116个家系428名家庭成员856只眼,发现PACG患者与正常未受累者比较,年龄较大（p<0.001）,女性发病较多（4.1 vs 1.5）,远视（p<0.001）,中央前房浅（p<0.001）,周边前房浅（p<0.001）,房角窄（ p<0.001）,晶状体厚（p<0.001）,眼轴短（p<0.001）.眼压高（p<0.001）。PACG患者及家系成员表型特征（前房深度,房角宽窄程度）为连续数量性状变化。可疑者成员数量性状的变化位于正常和患者之间,属于中间数量表型,但可疑者与受累者的眼轴长度无明显的差别（P>0.05）,均为短眼轴。PACG先证者一级亲属浅前房相对风险率（λs值）为7.91,一级亲属加权平均遗传度为92.6%±5.87,女性先证者一级亲属浅前房遗传为115.24%±7.94。浅前房遗传方式为:男性同胞浅前房符合常染色体隐性遗传（P>0.05）,女性同胞浅前房常染色体显性遗传（P>0.05）;婚配型U×A分离分析接受常染色体显性遗传假设（P>0.05）,婚配型U×U既不接受常染色体隐性遗传的假设,也不接受常染色体显性遗传的假设。从第二部分114个家系中选择5个慢性PACG家系,共计75例成员,并提取DNA样本。选取13个候选基因,利用其基因内或附近的微卫星DNA标记,进行多点非参数连锁分析,结果LOD值在-0.17—0.96之间,p值在0.02-0.8之间,不支持连锁。11号染色体基因组扫描及连锁分析结果显示,16个微卫星11号染色体16个标记,平均距离9.18cM。采用多点非参数连锁分析,结果发现D11S4146的LOD值为1.16,p=0.01,D11S902的LOD值为1.02,p=0.02,支持连锁。其他位点LOD值在0-0.96之间,p值在0.5-0.02之间,不支持连锁。结论:PACG患者及家系成员表型特征（前房深度,房角宽窄程度）为连续数量性状变化。可疑者成员数量性状的变化位于正常和患者之间,属于中间数量表型。短眼轴及浅前房可能是PACG形成的主要遗传易感因素。PACG一级亲属有较高的浅前房发生风险,有较高的遗传度,女性浅前房遗传可能存在一个显性主基因,浅前房的遗传方式随不同的性别及婚配类型而表现出不同的遗传方式即遗传异质性。PACG易感基因可能与下列候选基因无关:NNO1、MRCS、PAX6、VMD2、MFRP、NNO2、ROM1、CHX10、MCOP1、MCOPCB2、PITX2、FOXC1、MAF。PACG易感基因可能与11号染色体微卫星位标记D11S4146及D11S902有关。

论文目录

• 英文缩写一览表
• 英文摘要
• 中文摘要
• 论文正文中国重庆原发性闭角型青光眼表型特征分析、遗传流行病学调查及相关易感基因的初步筛选研究
• 前言
• 第一部分 原发性闭角型青光眼家系遗传表型特征分析
• 材料和方法
• 结果
• 讨论
• 第二部分 原发性闭角型青光眼家系浅前房性状的遗传方式研究
• 材料和方法
• 结果
• 讨论
• 第三部分 原发性闭角型青光眼易感基因的初步筛选
• 第一节 PACG 候选基因的连锁分析
• 材料与方法
• 结果
• 第二节 原发性闭角型青光眼易感基因 11 号染色体基因组扫描及连锁分析
• 材料与方法
• 结果
• 全文结论
• 致谢
• 参考文献
• 附录一
• 附录二
• 附录三
• 附录四
• 文献综述 原发性闭角型青光眼相关易感基因的研究进展
• 参考文献
• 博士在读期间发表的文章