论文摘要
自微乳化给药系统（Self-microemulsifying Drug Delivery Systems，SMEDDS）是由油相、非离子表面活性剂和助表面活性剂形成的均一透明并包含药物的微乳浓缩液，在环境温度（通常为37℃）和温和搅拌的情况下，由于表面活性剂的存在，自发乳化形成粒径小于100 nm的乳剂。SMEDDS具有增强不稳定药物的稳定性、提高难溶性药物的溶解度，增加细胞膜的流动性，促进药物淋巴吸收，提高药物的生物利用度等制剂优势。本文旨在以难溶性抗肿瘤药物9-硝基喜树碱（9-Nitrocamptothecin，9-NC）为模型药物，制备SMEDDS制剂，考察SMEDDS对难溶性药物的增溶能力，并对其进行了体内外评价，促进难溶性抗肿瘤药物自微乳化给药系统的发展。制备9-NC SMEDDS制剂，测定9-NC在不同油、表面活性剂和助表面活性剂中的平衡溶解度；考察不同的油和表面活性剂及助表面活性剂的配伍性；绘制伪三元相图，评价处方中各组成对微乳形成的影响。在前三者研究的基础上，根据各处方载药能力的测定结果，选择了适宜的油、表面活性剂和助表面活性剂，即以油酸乙酯（20％）为油相，Cremophor EL或Tween 80（40％）为表面活性剂，PEG400／无水乙醇（40％）为混合助表面活性剂，制备了两种9-NC自微乳化制剂（9-NC SMEDDS-C，以Cremophor EL为表面活性剂；9-NC SMEDDS-T，以Tween 80为表面活性剂）。相对其水溶液，9-NC在两种处方组成的油相体系中的溶解度均增加了约400倍。9-NC SMEDDS-C/F药剂学性质评价，考察了9-NC SMEDDS-C／T的自乳化性能、不同稀释介质和不同稀释倍数对乳化粒径的影响，9-NC在乳液中的稳定性，以及9-NCSMEDDS-C／T制剂的初步稳定性。结果表明，本实验所制备的9-NC SMEDDS-C／T制剂具有良好的自乳化性能，物理化学性质稳定。为了验证自制SMEDDS是否能提高药物的稳定性，考察了SMEDDS-C／T对9-NC内酯结构在体外pH7．4等渗缓冲液和大鼠血浆中的保护效应，9-NC SMEDDS-C、9-NCSMEDDS-T、9-NC溶液剂（9-NC Sol）的内酯结构在pH7.4等渗缓冲液中的水解半衰期分别为22．61±1．14、21．79±4．28、15．10±0．80 min；在大鼠血浆中的水解半衰期分别为12．59±0．70、12．23±0．079、6．77±0．68 min。分析结果表明自微乳化制剂在一定程度上能降低药物的水解速度，提高了药物的稳定性。为了验证自制9-NC SMEDDS-C／T是否能提高药物的生物利用度，对9-NCSMEDDS-C／T进行了大鼠体内药物动力学研究，大鼠静脉注射9-NC SMEDDS-C/T、9-NC Sol后，其内酯型9-NC的AUC0-∞分别为23072．24±5209．34、20676．33±12445．00、8954．97±1918．45 ng·min·ml-1；口服灌胃给予三种制剂后，其内酯型9-NC的AUC0-∞分别为4182．20±1077．84、2659．32±559．40、1411．05±295．88 ng·min·ml-1。分析结果表明，自微乳化制剂均能显著提高9-NC的生物利用度。以人卵巢癌细胞（SKOV3）为模型，采用MTT法测定了9-NC SMEDDS-C／T和9-NCSol对SKOV3的体外细胞毒作用，其IC50值分别为10．24±3．73、29．89±8．05、46．50±14．33nM。结果说明自微乳化制剂能够增强9-NC体外细胞毒作用。进一步对三种制剂的SKOV3体外摄取过程进行了研究，9-NC SMEDDS-C／T制剂与溶液剂相比，内酯型9-NC在SKOV3细胞内的摄取量明显增加，分别是溶液剂的1．48和1．33倍。用荷瘤裸鼠作为实验动物模型，评价了两种9-NC SMEDDS制剂和混悬剂（9-NC Su）的抗肿瘤活性。9-NC SMEDDS-C／T组与9-NC Su组相比肿瘤生长显著缓慢（p<0．05），但裸鼠体重增长无统计学差异（p>0．05）。结果表明了9-NC SMEDDS-C／T在增加了9-NC抗肿瘤药效的同时并没有增加毒性。该实验结果与大鼠体内药物动力学和体外细胞学实验结果均成正相关。