2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成与表征

论文摘要

2.（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸（Febuxostat）,是由日本Teijin公司研制的一种抗痛风药,于2009年3月在美国上市,有广泛的应用前景。本课题主要设计并优化Febuxostat的合成路线,内容如下：以尼泊金乙酯为原料合成Febuxostat:以尼泊金乙酯为初始原料,经Duff反应、醚化、氰化、水解、氨化、硫化得3.氰基-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺,接着与2.氯乙酰乙酸乙酯环合、水解酸化得终产物,总收率为29.4%。以4-羟基苯甲酸为原料合成Febuxostat:以4-羟基苯甲酸为初始原料,经醚化（保护酚羟基）、氨化、硫化、成环、脱保护、Duff反应得到2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基.5.噻唑甲酸乙酯,接着经Williamson醚化、氰化和水解酸化得终产物,总收率为26.5%。另一种方法同样以4-羟基苯甲酸为原料,与溴代异丁烷反应得4-异丁氧基苯甲酸,接着经氨化、硫化得4-异丁氧基硫代苯甲酰胺,再经成环、Vilsmeier-Haack甲酰化、氰化、水解酸化得终产物,总收率为27.6%。以4-羟基苯甲醛为原料合成Febuxostat:以4-羟基苯甲醛为原料,先经4步反应包括氰化、硫化、Hantzsch环合、Duff反应得中间体2.（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯,接着经醚化、氰化和水解酸化得终产物,总收率为30.1%。终产物的结构经IR、1H NMR、13C NMR、MS和元素分析表征确证。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第1章 绪论
• 1.1 痛风的发病机理
• 1.1.1 尿酸排泄减少
• 1.1.2 尿酸生成增多
• 1.2 黄嘌呤氧化酶
• 1.2.1 黄嘌呤氧化酶的晶体结构
• 1.2.2 黄嘌呤氧化酶的作用机制
• 1.3 促进尿酸排泄的药物
• 1.3.1 靶向尿酸盐转运体类
• 1.3.2 补充尿酸氧化酶类
• 1.4 抑制尿酸生成的药物
• 1.4.1 嘌呤类似物
• 1.4.2 嘧啶类似物
• 1.4.3 其它化合物
• 1.5 Febuxosta的合成路线介绍
• 1.6 选题意义及主要研究内容
• 第2章 以尼泊金乙酯为原料合成Febuxost
• 2.1 以尼泊金乙酯为原料合成Febuxostat的路线介绍
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 主要仪器与试剂
• 2.2.2 合成步骤
• 2.3 讨论部分
• 2.3.1 合成方法的讨论
• 2.3.2 化合物的谱图讨论
• 2.4 小结
• 第3章 以4-羟基苯甲酸为原料合成Febuxostat
• 3.1 以4-羟基苯甲酸为原料合成Febuxostat的路线设计
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 主要仪器与试剂
• 3.2.2 Duff反应法的合成步骤
• 3.2.3 Vilsmeier-Haack反应法的合成步骤
• 3.3 讨论部分
• 3.3.1 合成方法的讨论
• 3.3.2 化合物的谱图讨论
• 3.4 小结
• 第4章 以4-羟基苯甲醛为原料合成Febuxostat
• 4.1 以4-羟基苯甲醛为原料合成Febuxostat的路线设计
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 主要仪器与试剂
• 4.2.2 合成步骤
• 4.3 讨论部分
• 4.3.1 合成方法的讨论
• 4.3.2 化合物的谱图讨论
• 4.4 小结
• 第5章 结论与展望
• 5.1 总结
• 5.2 下一步的工作
• 致谢
• 参考文献
• 攻读学位期间的研究成果