法莫替丁渗透泵制剂的研究

论文摘要

法莫替丁（famotidine）是安全、有效的H2受体拮抗剂类抗胃溃疡药。本文以法莫替丁为模型药物，研究制备了单层渗透泵控释片和双层渗透泵控释片两种缓控释制剂，并对它们的体内外释药行为及释药机理进行了初步的探讨。本文研制的法莫替丁单层渗透泵控释制剂目前尚未见国内外报道。本文采用单因素试验法考察了多方面因素对于单层渗透泵控释片释药行为的影响。为解决难溶性药物单层渗透泵控释片释放度低的问题，采用柠檬酸改变渗透泵片半透膜内的微环境的pH值，增大了法莫替丁的溶解度，显著提高了释放度，从而达到了较好的控释效果。由于片芯中影响释放的因素较多，所以在单因素考察的基础上，采用正交实验设计优化了片芯处方，得到了体外零级释药特征显著（r=0.9926）的控释片。在固定包衣工艺参数的条件下，对法莫替丁双层渗透泵控释片的片芯含药层、助推层，衣膜组成，制备工艺，和体外释药条件等因素进行了单因素考察。采用相似因子法判定不同因素对释药行为的影响，其结果表明，在实验考察的范围内，药层聚氧乙烯（PEON1），助推层中聚维酮用量、聚氧乙烯（WSR1）用量和衣膜中PEG4000含量、膜重量对体外释药影响显著。而释药孔径、介质种类、转速、片芯硬度对于控释片的体外释药行为无显著影响。制得的双层渗透泵控释片释药完全，体外零级释药特征较为显著，重现性良好。本研究参考有关文献并自己摸索，建立了法莫替丁体内血药浓度测定方法。采用高效液相色谱紫外检测法，对自制的法莫替丁单层渗透泵控释片和双层渗透泵控释片与法莫替丁的普通片进行了三交叉Beagle犬体内药物动力学评价。Beagle犬体内药动学研究结果表明，与市售普通片相比，自制两种控释片的达峰时间延长、峰浓度降低、药物在体内的平均滞留时间延长，达到了生物等效，体内外相关性良好（EOP∶r=0.9514，PPOP∶r=0.9444）。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 一、模型药物法莫替丁研究概述
• 二、难溶性药物渗透泵制剂研究进展
• 三、本课题的意义及研究内容
• 第一章 制剂处方设计前研究
• 1 仪器与试药
• 2 体外分析方法的建立
• 2.1 法莫替丁含量测定方法的建立
• 2.2 法莫替丁在不同介质中溶解度的测定
• 2.3 释放度测定方法的建立
• 2.4 表观油水分配系数的测定
• 3 讨论
• 4 小结
• 第二章 法莫替丁单层渗透泵片的制备
• 1 仪器与试药
• 2 单层渗透泵控释片的处方、工艺研究
• 2.1 制备工艺
• 2.2 片芯处方单因素考察
• 2.3 片芯处方优化
• 2.4 衣膜的考察
• 2.5 片芯硬度对药物释放影响
• 2.6 体外释放条件的影响
• 2.7 优化处方的重现性考察
• 3 法莫替丁单层渗透泵片初步稳定性考察
• 4 讨论
• 4.1 释放曲线相似性比较方法
• 4.2 单因素考察
• 4.3 片芯处方优化
• 4.4 体外释药机理初步研究
• 4.5 稳定性实验
• 5 小结
• 第三章 法莫替丁双层渗透泵控释片的制备
• 1 仪器与试药
• 2 双层渗透泵控释片工艺处方、工艺的研究
• 2.1 制备工艺及工艺流程图
• 2.2 单因素考察
• 2.2.1 含药层处方的考察
• 2.2.2 助推层处方的考察
• 2.2.3 衣膜的考察
• 2.2.4 工艺对药物释放的影响
• 2.2.5 体外释放条件的考察
• 2.3 最后处方的确定
• 2.4 重现性考察
• 3 双层渗透泵控释片初步稳定性考察
• 4 讨论
• 4.1 双层渗透泵控释片的释药机理
• 4.2 单因素考察
• 4.2.1 含药层处方的影响
• 4.2.2 助推层处方的影响
• 4.2.3 控释衣膜的影响
• 4.2.4 片芯制备工艺的影响
• 4.2.5 体外释放条件的影响
• 4.3 稳定性考察
• 5 小结
• 第四章 两种控释制剂 Beagle犬体内评价
• 1 仪器与试药
• 2 药物体内血药浓度分析方法的建立
• 2.1 色谱条件
• 2.2 血浆样品的处理方法
• 2.3 方法学考察
• 3 两种自制制剂 Beagle犬体内药物动力学研究
• 3.1 实验对象
• 3.2 方法设计
• 3.3 数据处理
• 3.4 实验结果
• 3.5 相对生物利用度计算
• 3.6 统计矩原理的应用
• 3.7 药物动力学模型拟合
• 3.8 体内外相关性的研究
• 4 讨论
• 5 小结
• 全文结论
• 参考文献
• 发表文章
• 致谢