论文摘要
目的:了解潮汕地区健康汉族人群亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）677C>T和1298A>C和胸苷酸合成酶（TS）5’-非翻译区（UTR）28bp重复序列3R/2R和3’-UTR 6bp缺失或插入（6bp-/6bp+）单核苷酸多态性（SNPs）分布情况。对象和方法:研究对象为100例健康潮汕地区汉族人群（男64例,女36例）,四个位点突变基因采用聚合酶链式反应（PCR）和PCR-限制性片段长度多态性（PCR-RELP）方法检测。将获得的结果与国内不同地区汉族和少数民族的资料比较,分析其在地域和民族分布特点。结果:潮汕地区汉族人群MTHFR 677CC、CT、TT基因型和677T等位基因频率分别为65.0%、30.0%、5.0%和20.0%。1298AA、AC、CC基因型和1298C等位基因频率分别为45.0%、50.0%、5.0%和30.0%。各基因型分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡。利用EH软件构建677C-1298A、677C-1298C和677T-1298A三种单倍体型,频率分别为50.0%、30.0%和20.0%。两位点间存在强连锁不平衡（LD）,︱D’︱=1.0。677T等位基因突变频率和国内大部分南方汉族和少数民族接近,但显著低于北方地区人群（p<0.05）。1298C突变位点频率明显高于北方地区人群,但低于南方的少数民族（p<0.05）。TS 5’-UTR 3R/3R、3R/2R和2R/2R基因型分布频率为61.0%、36.0%和3.0%,3’-UTR 6bp-/6bp-、6bp-/6bp+和6bp+/6bp+基因型频率分别为47.0%、42.0%和11.0%。各基因型分布也符合Hardy-Weinberg定律。5’-UTR 2R和3’-UTR 6bp+等位基因突变率分别为21.0%和32.0%。共构建四种单倍体型,LD分析提示存在强相关,︱D’︱=0.7。两位点突变频率和国内大部分地区汉族和少数民族频率接近。结论:潮汕地区汉族MTHFR 677T和1298C突变率与文献报道的我国南方大部分地区汉族人群一致,和北方地区汉族人群及部分少数民族分布存在显著差异性。显示两个位点具有明显的地域和种族遗传多态性。而该地区TS 5’-UTR 2R及3’-UTR 6bp+突变频率与国内其他地区汉族与少数民族接近,提示两位点在中国人群的突变保持相对稳定。目的:通过了解与叶酸及Hcy代谢相关的亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）677C>T、1298A>C和胸苷酸合成酶（TS） 5’-UTR 3R/2R、3’-UTR 6bp-/6bp+基因多态性在AS、RA患者和正常对照人群分布情况,探讨上述基因突变位点与AS和RA发病易感性关系。对象和方法:采用以医院为基础的病例对照研究,应用聚合酶链式反应（PCR）和PCR-限制性片段长度多态性（PCR-RELP）技术检测114例AS患者,100例RA患者和100例正常对照四种基因多态性。结果:MTHFR 677C>T和1298A>C在AS和RA患者存在强连锁不平衡（LD）,D值分别为0.9和0.8;TS 5’-UTR 3R/2R和3’-UTR 6bp-/6bp+也存在强LD,D值分别为0.8和0.7。TS 3’-UTR 6bp-/6bp+基因型、6bp+等位基因和3R-6bp+单体型增加女性AS患者的发病风险,OR值分别为2.6（95%CI 1.03～6.58）,7.8 （95%CI 0.9366.33）和3.0（95%CI 1.0～9.0）。但由于纳入研究的女性患者仅有10例,统计效能受到一定限制。本研究未观察到MTFHR 677C>T和1298A>C多态性位点对AS发病的影响。在RA组,携带MTHFR 677CT基因型者发病风险是CC基因型个体的2.69（95%CI 1.48～4.89）倍。RA组677T等位基因突变频率明显高于对照组[33.5% vs. 20.0%,OR=2.02 （95%CI 1.283.17）]。经性别调整后分析,这种趋势依然存在。在1298A>C位点,对照组AC、CC基因型和C等位基因突变频率均高于RA组,但差异无统计学意义。两位点的单体型分析提示677T-1298A与RA发病风险增加有关,与677C-1298A单体型比较,OR=1.83 （95%CI 1.12～2.97）。TS基因多态性与降低RA发病风险有关,携带3R/2R基因型者发生RA的风险是3R/3R基因型者的0.50（95%CI 0.260.93）倍。单体型分析结果提示2R-6bp+单倍体型可能是RA发病的一种保护因素,与携带3R-6bp-单体型个体比较,OR值为0.55,（95%CI 0.310.99）。另外,本研究未能证实单独TS 3’-UTR 6bp-/6bp+位点与RA发病之间有统计学意义的关联。结论:MTHFR和TS基因多态性与RA发病存在关联,其变异可能是决定RA遗传易感的因素。目的:了解MTHFR 677C>T,1298A>C和TS 5’-UTR 3R/2R,3’-UTR 6bp-/6bp+基因多态性与甲氨蝶呤（MTX）治疗类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）疗效和毒副作用的关系。对象和方法:共有58例RA和62例AS纳入疗效评价。85例RA和98例AS患者纳入毒副作用评价。RA疗效评价采用DAS28和修改的ACR20,AS疗效评价采用ASAS20、50、70。详细记录患者服药过程发生的毒副作用,副作用评价参照国家药物不良反应监测中心对药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）关联性评价进行筛选。结果:58例RA患者按DAS28（ESR）疗效判定,疗效好43例,疗效差15例;按DAS28（CRP）评定,疗效好40例,疗效差18例;以ACR20进行疗效评分,达到ACR20标准38例,未达该标准20例。未发现与RA疗效关联的基因多态性。62例AS患者,疗效评价达ASAS70、ASAS50和ASAS20例数分别为12、17和22。治疗未达ASAS20共11例。基因多态性在不同疗效组间分布差异无统计学意义。183例接受小剂量MTX治疗的RA和AS患者,其中67例发生药物相关副作用（36.6%）,未证实四个突变位点与毒副作用发生相关联。结论:我们初步的研究尚未能证实MTHFR 677C>T,1298A>C和TS 5’-UTR 3R/2R,3’-UTR 6bp-/6bp+四个多态性位点和RA及AS患者的MTX治疗疗效与毒副作用存在相关性。实验结果需大样本、多中心、多种族研究进一步验证。
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