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人致癌物代谢酶及其自然变异体的功能研究

2020-11-23阅读(594)

人致癌物代谢酶及其自然变异体的功能研究

论文摘要

第一部分 CYP2A13代谢活化黄曲霉毒素B1的功能性鉴定 黄曲霉毒素B1（AFB1）污染是一个全球性的公共卫生问题，在发展中国家问题尤为严重。尽管AFB1是一种公认的肝致癌物，但许多流行病学的研究表明，呼吸道吸入AFB1与人群肺癌的发生有着密切的关系。AFB1需要经过细胞色素P450（CYP）的代谢活化才具有致癌性。以往的研究表明，CYP1A2和CYP3A4是人肝脏中代谢AFB1的主要P450酶，尤其是CYP1A2与人低浓度接触AFB1的代谢活化有着密切的关系。但由于CYP1A2主要在肝脏中表达，而在肺脏中甚微，因而至今还不清楚在人肺脏中究竟哪些CYPs在AFB1的代谢活化中发挥关键性的作用。需要指出的是，虽然化学致癌物在其靶组织中原位代谢活化的重要性早获公认，我们对主要在肝外组织表达的CYP亚型酶的分布和功能的了解远不如对肝内CYP亚型酶的了解。CYP2A13基因位于人19号染色体长臂的CYP2A-T基因簇，主要在人呼吸系统组织中表达。尽管CYP2A13基因组DNA在1995年首次被克隆并且其mRNA随后在人组织中被检测到，但由于其氨基酸序列特征与无功能的CYP2A7以及CYP2A6*2相似，因而被认为是没有功能的CYP酶，也很少有与CYP2A13有关的研究报道。直到2000年，CYP2A13才被首次证明是代谢NNK（一种主要的烟草特异性的致癌物）、尼古丁和可替宁最有效的CYP酶，其代谢能力比传统的CYP2A6强数十倍。本研究以生物化学手段（酶反应学）和细胞及分子生物学手段侧重研究了CYP2A1 3对AFB1的代谢活化能力及其功能，并与传统的AFB1代谢酶CYP1A2进行比较，研究结果证明了CYP2A13是一种全新的、高效的AFB1代谢酶，这不仅为AFB1可诱发人肺癌提供了机理上的有力证据，而且为今后寻找

论文目录

  • 摘要（中文）
  • （英文）
  • 第一部分 CYP2A13代谢活化黄曲霉毒素B1的功能性鉴定
  • 前言
  • 材料与方法
  • 结果
  • 讨论
  • 参考文献
  • 第二部分 CYP2A13自然变异体的功能鉴定
  • 前言
  • 材料与方法
  • 结果
  • 讨论
  • 参考文献
  • 第三部分 NADPH细胞色素P450还原酶自然变异体的功能研究
  • 前言
  • 材料与方法
  • 结果
  • 讨论
  • 参考文献
  • 第四部分 CYP2S1的异源性表达及其功能性底物的探究
  • 前言
  • 材料与方法
  • 结果与讨论
  • 参考文献
  • 第五部分 丙烯酰胺对稳定表达人肝脏主要CYPs酶的Flp-In CHO细胞的毒作用
  • 前言
  • 材料与方法
  • 结果与讨论
  • 参考文献
  • 附录
  • 附录一 主要缩略语
  • 附录二 主要技术路线
  • 附录三 创新点及其重要意义
  • 附录四 博士生在读期间已（待）发表的论文及获奖情况
  • 附录五 支持本研究的基金
  • 附录六 合作导师评语
  • 致谢
  • 论文独创性声明
  • 论文使用授权声明

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