非咪唑类H3受体拮抗剂的设计、合成及活性研究

论文摘要

组胺H3受体是组胺受体的一种新亚型,为G蛋白偶联受体超家族成员之一。它具有调节组胺和多种神经递质的合成与释放的功能,其拮抗剂有望在嗜睡、肥胖、注意多动缺陷障碍、认知功能障碍等疾病方面起到重要的治疗作用。H3受体拮抗剂根据结构可以分为咪唑类和非咪唑类,由于咪唑类H3受体拮抗剂具有不易通过血脑屏障、易对细胞色素P450酶系产生抑制作用等缺点,非咪唑类H3受体拮抗剂已经成为当前的主要研究领域。本课题在系统总结文献化合物构效关系的基础上,采用药物设计中的生物电子等排和骈合原理,分别设计了1-取代吲哚和1,3-二取代吲哚两大系列非咪唑类H3受体拮抗剂:首先,以含吲哚片段的苯氧烷基胺类衍生物1-53为先导化合物,采用高活性的苄基胺片段替代其芳醚烷胺部分,并通过改变碳链的长短调整吲哚与末端碱性部位的距离,设计并合成了新的1-胺甲基苯氧烷基取代的吲哚衍生物Ⅰ-1～Ⅰ-14;其次,以苯并呋喃类衍生物2-9为先导物,根据生物电子等排体原理,用吲哚替代苯并呋喃,在1位引入烷基胺片段作为碱性部位,3位引入酰胺结构作为氢键受体,得到1-胺烷基-3-酰胺烷基取代的吲哚类衍生物Ⅱ-1～Ⅱ-8;进一步还原酰胺,得到1,3-二胺烷基取代的吲哚衍生物Ⅱ-9～Ⅱ-16;此外,根据骈合原理,在保留第一粪化合物结构的基础上,在吲哚3位引入酰胺片段作为氢键受体,以增加与H3受体的作用,设计并合成了1-胺甲基苯氧烷基-3-酰胺烷基的吲哚衍生物Ⅱ-17～Ⅱ-23。通过对目标化合物的结构分析,设计了合理的合成路线,以吲哚为起始原料,共合成37个未见文献报道的目标化合物,并采用1H-NMR、IR、MS进行了结构确证。并对其中10个化合物进行了体外药理检测,结果表明绝大部分对H3受体细胞株具有良好的拮抗活性,进一步的药理学测试正在进行之中。

论文目录

• 致谢
• 中文摘要
• Abstract
• 3受体拮抗剂研究进展'>1 非咪唑类组胺H₃受体拮抗剂研究进展
• 3受体的概述'>1.1 组胺H₃受体的概述
• 3受体拮抗剂研究进展'>1.2 非咪唑类组胺H₃受体拮抗剂研究进展
• 3受体拮抗剂'>1.2.1 芳（醚）基烷胺类H₃受体拮抗剂
• 1.2.2 苯并呋喃类及其类似物
• 1.2.3 其他类
• 1.2.4 构效关系讨论
• 1.3 小结
• 参考文献
• 3受体拮抗剂的设计、合成及活性研究'>2 非咪唑类组胺H₃受体拮抗剂的设计、合成及活性研究
• 2.1 分子设计
• 2.1.1 背景
• 3受体拮抗剂的设计'>2.1.2 吲哚类H₃受体拮抗剂的设计
• 2.2 目标化合物的合成
• 2.2.1 第一系列:1-胺甲基苯氧烷基取代的吲哚衍生物的合成
• 2.2.2 第二系列:1,3-二取代吲哚化合物的合成
• 2.3.实验部分
• 2.3.1 样品分析
• 2.3.2 所用试剂
• 2.3.3 化合物制备
• 2.4 活性部分
• 2.4.1 实验材料
• 2.4.2 实验方法
• 2.4.3 实验结果
• 2.5 小结
• 参考文献
• 本人简历
• 在学期间发表的学术论文及研究成果