基于多参数PD/PK结合模型的药代学计算系统设计及应用

论文摘要

药代动力学（PK）和药效动力学（PD）对临床用药具有较强的指导意义。药物在人体内的浓度是否高于起效浓度决定它的有效性,其动力学描述决定了它的可控性。在制定具体的药物给药方案时,必须考虑药物作用点的药物浓度和效应强度间的关系,以及不同的药理作用。而药代和药效动力学的发展与数学方法和计算机技术的发展密切相关,而研制各种功能的药代和药效动力学软件也进一步推动了PD/PK的普及和药物临床上的安全性、有效性、可控性及给药方案的测定。目前,国内外研发的各类商用药代药效动力学软件虽然功能不一,但均价格昂贵。一般的药物研究者,特别是对进行初级药物研究的广大研究生而言,这些软件均超过了他们的经济承受范围。同时,这些软件并没有完全满足药物研究人员的需求（如进行CET分析）。本课题分别对药代动力学和药效动力学及它们的相关计算进行了研究,完成了药代动力学的非线性拟合算法,药效动力学的对数线性模型和Sigmoid模型（Hill模型）,并初步实现了多参数药效-药代CET环的短时程速效模式（clockwise PK-PD model）和滞缓慢效模式（counter clockwise PK-PD model）分析。药代动力学部分,着重比较了现有的非线性拟合算法,编程上实现了高斯-牛顿迭代,Hartley等算法,并进行了一定的改进。药效动力学部分比较了线性模型、对数线性模型、Emax模型、Sigmoid模型（Hill模型）等,编程上实现了对数线性模型和Sigmoid模型算法。在药代-药效结合部分编程上实现了多参数PK-PD结合的浓度-效应-时程环分析。在VS2005开发平台上研制了一款药代药效动力学分析软件,实现了三大模块的功能:（1）药代动力学的一室模型分析程序、二室模型分析程序;（2）药效动力学线性模型分析程序、Sigmoid模型分析程序;（3）以及多参数PD-PK结合模型分析程序（CET）。所有程序都实现了“一键式”计算分析功能,支持从Excel, Text, Word等通用程序中导入数据的功能。同时,通过三组实验,证明该药代药效动力学分析程序的有效性,并能实际应用于相关药代药效研究。

论文目录

• 缩略语表
• 中文摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 文献回顾
• 1 药代动力学简介
• 2 药效动力学简介
• 3 计算科学与药代、药效动力学
• 4 药代、药效动力学计算软件简介[8]
• 5 本文的主要研究内容
• 1. 代动力学计算的关键技术
• 1.1 房室模型及其动力学特征
• 1.2 房室模型的判定和选择
• 1.3 药代学参数的生理学和临床意义
• 1.5 非隔室模型分析
• 1.6 常用非线性拟合算法比较
• 1.6.1 高斯牛顿算法
• 1.6.2 哈特莱算法
• 1.6.3 Levenberg-Marquardt 算法
• 1.6.4 Simplex（单纯形）算法
• 1.7 曲线拟合的影响因素
• 1.7.1 实验设计问题
• 1.7.2 样品浓度测定的准确性
• 1.7.3 收敛精度的选取
• 1.7.4 初值选择和拟合取值范围问题
• 1.8 小结
• 2. 效动力学计算关键技术
• 2.1 血药浓度-效应曲线的选择
• 2.2 药效学模型
• 2.3 药效学动力学参数估算方法及意义
• 3. 多参数 代- 效结合模型
• 3.1 药代动力学和药效动力学结合的模型
• 3.2 Mor 的mPD-PK 结合模型：效应-浓度-时程环特征
• 3.3 通用的mPD-PK 结合模型：效应-浓度-时程环
• 4. 多参数 代 效分析系统设计与实现
• 4.1 环境系统
• 4.1.1 硬件环境
• 4.1.2 软件环境
• 4.2 编程平台
• 4.3 计算系统结构及工作原理
• 4.4 系统功能模块
• 4.5 系统界面设置
• 5. 多参数代效分析系统性能评估
• 5.1 药代分析程序应用实验
• 5.1.1 实验数据来源
• 5.1.2 实验目的
• 5.1.3 实验设定
• 5.2 药效分析程序应用实验
• 5.3 多参数药效-药代CET 环应用实验
• 小结
• 1. 总结
• 2. 展望
• 参考文献
• 个人简历和研究成果
• 致谢