咖啡酸衍生物和平板霉素的药效构象模拟研究

论文摘要

计算化学快速发展,各种新型分子设计技术不断进步,为新药的研究和开发提供了有力工具。本文对咖啡酸衍生物和平板霉素两类天然药物进行了计算和模拟研究,探讨了结构与活性的关系。咖啡酸衍生物是一类丹参的水溶性有效成份,具有较强的抗氧化活性。为深入研究咖啡酸衍生物的抗氧化活性和分子结构的关系,本文采用密度泛函方法,选取b3lyp/6-31g*基组,以单点能、偶极距、核-核排斥能和HOMO/LUMO能级差为参数,进行量子化学计算,研究咖啡酸衍生物的电子结构;并将本实验结果与测定的活性实验结果进行了比较和分析。计算结果表明,苯环上的羟基取代越多,化合物的抗氧化活性越强,同时邻苯二酚的结构具有较强的抗氧化活性,任意位置的羟基都对化合物的抗氧化活性有贡献。平板素和平板霉素是由平板链霉菌产生的细菌脂肪酸合成酶FabF的新型抑制剂。本文采用FlexX分子对接模块对平板霉素和平板素的结构与受体蛋白作用的精确模型进行了研究。对低能构象进行对接,采用CScore打分函数,得到了合理的平板霉素和平板素-FabF药效作用模型。平板霉素和平板素的前端苯环部分进入并牢牢占据4个氨基酸残基（C163Q、H303、H340和F400）组成的FabF活性口袋,而尾部侧链暴露于口袋之外。两种抑制剂的前端与受体FabF活性中心残基为强的亲水基团,弱的正电性,而没有发现氢键。与平板霉素相比,平板素的尾侧链更加接近活性口袋。平板霉素前端与受体活性中心结合能力高于平板素,有较强的底物竞争性。但平板素尾部与受体之间结合高于平板霉素,有较强的关闭活性口袋的作用。因此,该类抗生素分子设计可从两个角度进行考虑,一方面通过前端亲水性,提高与底物的竞争性,另一方面通过尾部基团增加空间位阻,获得新型抗生素。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 前言
• 第一章 文献综述
• 1.1 丹参的化学成分研究
• 1.1.1 丹参脂溶性成分
• 1.1.2 丹参水溶性成分
• 1.1.3 抗氧化活性
• 1.2 脂肪酸合成酶抑制剂
• 1.2.1 脂肪酸生物合成酶
• 1.2.2 脂肪酸合成酶抑制剂
• 1.3 计算机模拟辅助药物设计的方法
• 1.3.1 电子结构理论
• 1.3.2 分子对接
• 1.3.3 构象分析优化方法
• 1.4 研究内容和研究意义
• 第二章 丹参咖啡酸结构类似物的量子化学研究
• 2.1 实验材料
• 2.2 计算平台与方法
• 2.2.1 硬件平台
• 2.2.2 软件平台
• 2.2.3 计算过程
• 2.3 结果与分析
• 2.3.1 单点能与抗氧化活性
• 2.3.2 偶极距与抗氧化活性
• 2.3.3 核-核排斥能与抗氧化活性
• 2.3.4 HOMO/LUMO 能级差与抗氧化活性
• 2.4 小结
• 第三章 平板素和平板霉素的分子力学研究
• 3.1 实验材料和方法
• 3.1.1 实验设备
• 3.1.2 受体蛋白的准备
• 3.1.3 配体的准备
• 3.1.4 配体的构象分析
• 3.1.5 分子对接
• 3.2 结果与讨论
• 3.2.1 平板霉素分子对接
• 3.2.2 平板素的分子对接
• 3.2.3 平板霉素分子对接结果分析
• 3.2.4 综合分析
• 3.2.5 平板霉素与FabF 对接的结果与文献对比
• 3.2.6 平板霉素与平板素的比较
• 3.3 小结
• 第四章 结论与展望
• 4.1 结论
• 4.2 展望
• 参考文献
• 致谢