四氢异喹啉类化合物的设计与合成

论文摘要

本文简述了镇咳药的发展概况,详细介绍了那可丁镇咳方面的药理作用。依据那可丁已知的构效关系,本文对其结构进行简化并修饰,设计了三类单苄基四氢异喹啉类化合物,期望通过药理活性研究筛选出具有镇咳活性或拟肾上腺素能活性的新化学实体。本文合成了15个（U-HFQ-1-U-HFQ-10）目标化合物,其中12个为手性化合物,3个（K-HFQ-4,U-HFQ-7,K-HFQ-8）为外消旋体,且有9个（U-HFQ-1,U-HFQ-1’,U-HFQ-2,U-HFQ-2’,U-HFQ-6,U-HFQ-6’,U-HFQ-7,U-HFQ-9,U-HFQ-10）未见文献报道,其结构经MS和1H NMR确证。文中单苄基四氢异喹啉类化合物的合成重点和难点是四氢异喹啉环的构筑及1-位手性中心的诱导。本文选用具有光学活性的α-苯乙胺为手性诱导源,尝试了多种反应条件,更换了多种底物进行了一系列立体选择性的Pictet-Spengle反应和Bischler-Napieralski反应研究并发现,苯乙胺类底物中苯环上的供电基团的个数与位置,N上是否连有吸电基团,对亲核进攻环合反应能否顺利进行至关重要。本文采用不对称诱导的Bischler-Napieralski环合方法所合成的单苄基四氢异喹啉类化合物均具有较高的光学纯度,且其在手性诱导源脱掉之前为一对非对映异构体,可经重结晶的方法提纯。该方法为部分目标物的合成奠定了良好的基础。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1 咳嗽的原因
• 2 镇咳药的作用机制及分类
• 3 镇咳药物简介
• 4 那可丁
• 第二章 目标化合物的设计及合成路线选择
• 2.1 目标化合物的设计
• 2.2 合成路线的选择
• 第三章 实验部分
• 3.1 N-[（R）-1-苯乙基]-2-（3,4-亚甲二氧基苯基）乙胺（6）
• 3.2 （R）or（S）-1-（4-甲氧基苄基）-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐（U-HFQ-1or U-HFQ-1'）
• 3.3 （R）or （S）-1-（3,4-亚甲二氧基苄基）-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐（U-HFQ-2or U-HFQ-2'）
• 3.4 （R）or（S）-1-（3,4-二甲氧基苄基）-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐（K-HFQ-3or K-HFQ-3'）
• 3.5 1-（4-羟基苄基）-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐（K-HFQ-4）
• 3.6 1-（4-羟基苄基）-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉（K-HFQ-8）
• 3.7 （R）-N-甲基-1-（4-甲氧基苄基）-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐（K-HFQ-5）
• 3.8 （S）-N-甲基-1-（4-甲氧基苄基）-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉（K-HFQ-5’）
• 3.9 （R）-N-乙基-1-（4-甲氧基苄基）-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉（U-HFQ-6）
• 3.10 （S）-N-乙基-1-（4-甲氧基苄基）-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉（U-HFQ-6’）
• 3.11 N-异丙基-1-（4-甲氧基苄基）-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐（U-HFQ-7）
• 3.12 （2R）-4-甲氧基苯丙胺盐酸盐（11）
• 3.13 （3R）-1-（3,4-亚甲二氧基苄基）-3-甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉（U-HFQ-9）
• 3.14 （3R）-1-（4-甲氧基苄基）-3-甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐（U-HFQ-10）
• 第四章 结论
• 参考文献
• 发表文章
• 致谢
• 附图