乙肝清亲水凝胶骨架缓释片的研制

论文摘要

乙肝清由贯叶连翘和赶黄草两味药组方而成,经临床验证具有良好的抗乙肝病毒和保肝降酶的功效。本论文以乙肝清处方中两味药——赶黄草和贯叶连翘的提取物为原料药,旨在开发具有延长药物作用时间的乙肝清缓释片,以改善患者的顺应性和给药的安全性。本论文研制了日服两次的乙肝清骨架缓释片剂,对其释药机制进行了阐述,并建立了其初步的质量标准。首先,本文建立了本制剂治疗乙肝的活性成分槲皮素和金丝桃素的HPLC含量测定方法、释放条件、释放度的UV测定方法;其次,本文进行了一系列的制剂处方筛选实验,包括骨架材料的种类和用量选择、填充剂的选择、制粒粘合剂的筛选、润滑剂的考察等,最终确定了乙肝清缓释片的最佳骨架系统为HPMC K4M和PVP K30按一定比例的组合体系,并通过星点设计效应面优化法筛选出了HPMC K4M和PVP K30两种骨架材料的最佳用量;此外,本论文还进行了制剂工艺的考察,如片剂的机械强度考察等。最终确定处方和制备工艺为:贯叶连翘提取物64.8 g,赶黄草提取物64.8 g,HPMC K4M 42.9g,PVP K30 44.48 g,乳糖103.78 g,硬脂酸镁3.24g,原辅料过80目筛,以3%PVP K30无水乙醇溶液适量做粘合剂快速搅拌制粒,过30目筛,在60℃烘干2小时,过30目筛整粒,调节压片机的参数设置使得本品的装样量为0.32 g±5%,并调节压片机的压片压力(或压片深度),使片剂的机械硬度保持在3～5 kgf左右,制得乙肝清缓释片1000片。三批产品的鉴别、含量测定和释放度考察结果表明本制剂工艺的重现性和稳定性良好。本文对乙肝清缓释片在不同环境中的释药行为进行了考察,通过数学模型拟合的方式来阐述本品的释药机制,结果表明:本品表现为为溶蚀和扩散相结合的释药方式,其中溶蚀的释药方式占据绝大的比例,而且随着释放的进行,溶蚀机制的比例呈增加的趋势;pH环境和离子强度对本品的释放影响较为显著,在pH值越高和离子强度越大的环境下本品的释放越快。最后,本文从性状、鉴别、含量测定、释药曲线等几个方面建立了本品的质量标准,为本品的稳定生产奠定了基础。研究结果表明本品具有良好的12小时缓释性能,本制备工艺的重现性和稳定性良好,所建立的质量标准可用于本品的质量控制。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 本课题学术背景及研究的目的和意义
• 1.1.1 学术背景及研究意义
• 1.1.2 乙肝国内外治疗现状
• 1.2 课题相关的国内外相关文献综述
• 1.2.1 处方来源及处方设计依据
• 1.2.2 赶黄草综述
• 1.2.3 贯叶连翘综述
• 1.2.4 亲水凝胶骨架缓释体系综述
• 1.3 主要研究内容及技术路线
• 1.3.1 研究目标
• 1.3.2 研究内容
• 1.3.3 拟采取的研究方法和技术路线
• 第2章 分析方法的建立
• 2.1 仪器与试药
• 2.2 含量测定方法
• 2.2.1 金丝桃素HPLC含量测定方法的建立
• 2.2.2 槲皮素含量测定方法的建立
• 2.3 释放度分析方法
• 2.3.1 溶出介质的选择
• 2.3.2 释放度评价指标及方法
• 2.3.3 方法学考察
• 2.3.4 释放装置条件筛选
• 2.3.5 释放度测定方法
• 2.4 释放度数据分析方法
• 2.5 小结与讨论
• 第3章 乙肝清凝胶缓释片的制备
• 3.1 仪器与试药
• 3.2 处方及工艺的单因素考察
• 3.2.1 拟采取制备方法
• 3.2.2 骨架材料种类的筛选
• 3.2.3 低黏性的骨架材料的筛选
• 3.2.4 最低HPMC与PVP K30总量的确定
• 3.2.5 填充剂对药物释放的影响
• 3.2.6 骨架材料粒径筛选
• 3.2.7 润湿剂/粘合剂的考察
• 3.2.8 润滑剂
• 3.2.9 片剂的机械强度（破碎强度）
• 3.3 星点设计—效应面法优化处方
• 3.3.1 实验设计及安排
• 3.3.2 最高分数处累积释放度的计算
• 3.3.3 综合效应变量的计算
• 3.3.4 方差分析
• 3.3.5 模型拟合与预测
• 3.3.6 效应面分析
• 3.3.7 效应面优化结果
• 3.4 工艺的重现性与均一性试验
• 3.4.1 批内释放均一度考察
• 3.4.2 批间工艺重现性考察
• 3.4.3 与普通片剂的比较
• 3.5 制备工艺及服药剂量确定
• 3.6 小结与讨论
• 第4章 乙肝清缓释片释药机理探讨
• 4.1 亲水凝胶骨架体系原理介绍
• 4.2 释药模型拟合（药物释放动力学）
• 4.2.1 肝清缓释片的释药曲线数据
• 4.2.2 释药曲线数据拟合
• 4.2.3 释药模型及拟合结果
• 4.3 不同pH条件下的释放特性
• 4.4 小结与讨论
• 第5章 质量标准研究
• 5.1 仪器、试剂和材料
• 5.2 性状
• 5.3 鉴别
• 5.3.1 鉴别方法建立
• 5.3.2 乙肝清缓释片成品鉴别
• 5.4 含量测定
• 5.5 释放度标准
• 5.6 制剂通则检查
• 5.7 本章小结与讨论
• 结论
• 致谢
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间发表的论文