论文摘要
目的:本研究旨在利用胆盐/磷脂混合纳米胶束（bile salt-phosphatidylcholine mixed nano-micelle, BS/PC-MM）系统解决冬凌草甲素的溶解性问题,并对其相关性质进行研究。BS/PC-MM系统具有良好生理相容性和安全性,该系统不仅可显著提高难溶性药物的溶解能力,还可增强药物疗效,是一种生物相容性药物传递系统。国外学者已成功应用于多烯紫杉醇、替尼泊苷、地西泮类等药物的增溶。而粒径在10-100nm之间的固态胶体颗粒更可借助其纳米粒径和表面效应,增加药物溶解性及生物黏附性。冬凌草甲素是一种对多种肿瘤细胞具有较强抗癌活性的细胞毒性药物,临床资料显示尤其对消化道类肿瘤具有较好的治疗效果,其潜在的生物学效应已经引起广泛关注。然而其极微溶于水和油脂的理化性质,限制了其在临床的推广和应用。目前还没有适应的剂型上市。本研究利用胆盐/磷脂混合纳米胶束系统,以期提高冬凌草甲素的溶解性,并获得纳米粒径的药物载体。方法:首先考察冬凌草甲素在各种常用溶剂中的溶解情况;溶剂挥发法制备冬凌草甲素磷脂复合物,利用差示扫描量热法研究复合物的热力学性质变化情况,X射线衍射分析研究冬凌草甲素在复合物中的存在状态,UV-Vis验证是否有新化学键生成,显微镜下观察晶体出现情况验证复合物水分散情况;采用共沉淀法制备混合胶束（1）利用紫外-可见分光光度法考察胆盐对磷脂的溶解能力（2）利用高效液相色谱法考察不同影响因素情况（磷脂/胆盐类型、磷脂/胆盐比例、不同辅料总浓度、pH值、离子强度、水化温度）下冬凌草甲素在混合胶束中的溶解性情况;比较考察了不同磷脂/胆盐比例、不同辅料总浓度情况下的稀释稳定性和初步热稳定性;（3）通过激光粒度仪测定了粒径分布和Zeta电位,利用透射电子显微镜鉴定胶束粒径和观察表面形态;（4）芘荧光探针法结合Origin软件进行曲线拟合,分析研究不同类型胶束的聚集行为（5）溶血性试验考察胶束安全性（6）MTT法评价载药胶束的抗肿瘤效应。结果:冬凌草甲素在水、常用油脂中为极微溶,在常用有机溶剂中溶解情况较好;差示扫描量热分析验证冬凌草甲素在磷脂复合物中的熔点峰发生改变,为新的物相;X射线衍射分析验证冬凌草甲素在磷脂复合物中以无定型存在,晶体衍射峰消失;UV-Vis分析显示无新化合物生成;证实冬凌草甲素可与大豆磷脂生成磷脂复合物,但是在水中不稳定、易析出晶体;成功制备了冬凌草甲素胆盐/磷脂混合纳米胶束,制备的空白胶束为无色透明液体,载药胶束为淡黄色澄清液体。大豆磷脂/（脱氧胆酸钠+大豆磷脂）（m/m）≤0.4的情况下,使用室温超纯水水化,脱氧胆酸钠对大豆磷脂具有较好的溶解能力,冬凌草甲素在混合胶束中也具有较好的溶解能力;当大豆磷脂/（脱氧胆酸钠+大豆磷脂）（m/m）比例为0.4,辅料总浓度（W/W）为10%,即可得较好增溶效果(19.74+0.96mg·mL-1);大豆磷脂/（脱氧胆酸钠+大豆磷脂）（m/m）比例为0.4,辅料总浓度为5%时,可以同时取得较好的溶解效率（27.87+1.77%）和溶解度(13.94+0.89 mg·mL-1);利用较优制备工艺,可得胶束平均粒径（10.92+2.90）nm,Zeta电位-（48.75+2.37）mV,经透射电子显微镜鉴定,胶束粒径为10nm左右,分散均匀,为类圆形实体;混合胶束经稀释后室温放置5天,ORI含量无显著性变化。不同磷脂/胆盐比例胶束的临界胶束浓度值分别为0.034 g·L-1、0.048g·L-1、0.055 g·L-1。溶血性试验显示,在给定剂量范围内,溶血率<5%,胶束安全性较好;选用HepG2细胞,MTT法考察抗肿瘤效应,结果显示冬凌草甲素胆盐/磷脂混合纳米胶束具有较强抑制肿瘤细胞增殖作用。结论:冬凌草甲素磷脂复合物系统在水中不稳定,不能单独作为冬凌草甲素的药物传递系统;胆盐/磷脂混合纳米胶束系统能够显著增加冬凌草甲素的溶解性,可成功制备粒径分布较好的纳米级药物载体,可作为冬凌草甲素的新型药物传递系统。
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