多孔洞/空心可吸入微球的制备和应用

论文摘要

本论文研究两种吸入给药制剂的制备和应用,分别是多孔PLGA微球和空心微球。这两种微球具有较低密度、较大几何粒径、不规则的表面形态、适宜吸入给药的空气动力学性质和良好的肺部沉积性质,可以避免目前吸入给药制剂所面临的聚集和巨噬细胞吞噬的问题。采用双层乳化-溶剂挥发的方法制备多孔PLGA微球,与实心PLGA微球相比,多孔PLGA微球具有较好的空气动力学性质,并可避免巨噬细胞吞噬作用。选择盐酸阿霉素（Dox HCl）作为模型药物,在包封率实验中,多孔PLGA微球的包封率（100%）远高于实心PLGA微球的包封率（7.2%）。在体外释放实验中,多孔PLGA微球4天内累积释放载药量的51.9%,实心PLGA微球4天内累积释放载药量的41.5%。由此可以看出,多孔PLGA微球是一种可以控制药物释放并具有较高包封率的吸入给药制剂。采用喷雾干燥法制备一种可吸入空心微球。选择环丙沙星和DNase作为模型药物同时进行喷雾干燥,制备具有不规则表面,大体积的空心微球,用于囊胞性纤维症的治疗。在本实验中分别制备空白（Blank）、DNase、环丙沙星（Cipro）和DNase/Cipro空心微球。所有空心微球的MMAD均小于5μm,Cipro和Cipro/DNase空心微球的FPF均明显高于Blank和DNase空心微球。本方法将环丙沙星和DNase均匀地包埋到空心微球中,二者均没有含量损失,也没有活性损失。DNase和DNase/Cipro空心微球可以在30分钟内,显著降低ASM的储能系数。空心微球中的DNase具有降低人工痰液粘稠度的作用,有助于空心微球中的环丙沙星渗透进入人工痰液中,有效地改善环丙沙星释放和扩散速率,因此,Cipro/DNase空心微球具有较强的抗菌活性,并可更有效地作用于致病细菌。

论文目录

• 提要
• 第1章 前言
• 1.1 吸入给药制剂
• 1.1.1 吸入给药制剂的优点
• 1.1.2 吸入给药制剂所面临的挑战
• 1.2 吸入给药制剂的装置分类
• 1.2.1 定量吸入器
• 1.2.2 喷雾器
• 1.2.3 干粉吸入器
• 1.3 多孔/空心的大体积微球
• 1.3.1 微球性质
• 1.3.2 制备方法
• 1.4 囊胞性纤维症（CYSTIC FIBROSIS，CF）
• 1.5 实验目的
• 1.5.1 多孔PLGA 微球
• 1.5.2 具有不规则表面的空心微球
• 1.6 参考文献
• 第2章 多孔PLGA 微球的制备及应用
• 2.1 实验材料和仪器
• 2.2 实验方法
• 2.2.1 制备空白PLGA 微球
• 2.2.2 制备盐酸阿霉素PLGA 微球
• 2.2.3 PLGA 微球命名
• 2.2.4 湿微球粒径测定
• 2.2.5 干燥PLGA 微球粒径测定
• 2.2.6 PLGA 微球形态学研究
• 2.2.7 巨噬细胞对PLGA 微球的作用
• 2.2.8 载药量和包封率
• 2.2.9 载药PLGA 微球的体外释放实验
• 2.2.10 Dox HCl 的HPLC 分析方法
• 2.2.11 PLGA 微球固化速率的比较
• 2.3 结果
• 2.3.1 实心PLGA 微球
• 2.3.2 多孔空白PLGA 微球
• 2.3.3 Dox HCl 分析方法
• 2.3.4 多孔PLGA 微球中Dox HCl 的包封率
• 2.3.5 载药PLGA 微球体外释放研究
• 2.4 讨论
• 2.5 参考文献
• 第3章 可吸入空心微球共同转运DNASE和环丙沙星用于囊胞性纤维症的治疗
• 3.1 概述
• 3.1.1 面临的挑战
• 3.1.2 环丙沙星
• 3.1.3 Dornase alfa
• 3.2 实验材料和仪器
• 3.3 实验方法
• 3.3.1 喷雾干燥法制备空心微球
• 3.3.2 微球粒径测定
• 3.3.3 微球形态学研究
• 3.3.4 测定载药空心微球中药物含量和活性的样品采集方法
• 3.3.5 载药空心微球的体外释放实验
• 3.3.6 分析方法
• 3.3.7 人工粘液介质模型的制备和流变学分析
• 3.3.8 人工痰液的制备及空心微球的抗菌活性测定
• 3.4 结果
• 3.4.1 样品分析方法
• 3.4.2 空心微球的制备工艺优化
• 3.4.3 微球形态学研究
• 3.4.4 微球的空气动力学性质研究
• 3.4.5 空心微球中药物含量研究
• 3.4.6 空心微球中药物活性研究
• 3.4.7 载药空心微球体外释放研究
• 3.4.8 空心微球对ASM 流变学性质的影响
• 3.4.9 空心微球的抗菌活性研究
• 3.5 讨论
• 3.6 参考文献
• 博士期间发表文章
• 致谢
• 中文摘要
• ABSTRACT