[Dmt~1]DALDA类似物的合成与生物活性表征

论文摘要

疼痛是长期困扰人类的顽疾,严重影响患者的生活质量。最常用的镇痛药包括吗啡、可待因、度冷丁等,其来源于植物或人工合成,主要作用于体内的μ-型阿片受体（mu opioid receptor,MOR）产生镇痛作用。但是这些外源性镇痛药长期使用会产生耐受性、成瘾性、呼吸抑制、便秘等不良反应。因此寻求一种疗效好,副作用小的镇痛新药是医药工作者们面临的重要任务之一。现代药理学研究发现,具有μ-受体激动活性δ-受体拮抗活性的阿片配体具有较小的成瘾性和依赖性。内吗啡肽的构效关系研究表明,在内吗啡肽-2的1、3位引入芳香基团烷基化的芳香氨基酸生成的[Dmt1,Xaa3]EM-2（Dmt-Pro-Xaa-Phe-NH2）（Xaa表示某一氨基酸）是具有上述阿片受体混合性质的阿片分子,但其穿透血脑屏障能力较弱且易被酶解,限制了它作为治疗药物的使用。因此,为研制具有阿片受体混合性质的、具有低成瘾性和耐受性的优良镇痛药物,有必要对此类化合物,做深入的构效关系研究,在保留原受体混合性质的同时,提高阿片分子抗酶解和透过血脑屏障的能力。[Dmt1]DALDA（Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2）是一个衍生于皮啡肽的对μ-受体具有很高亲和性和选择性的阿片受体激动剂。该化合物具有强大的镇痛活性,能够穿过血脑屏障,作用时间持久,还具有很强的抗酶解能力。但是它主要作用于μ-阿片受体,和吗啡一样,长时间给药时产生耐受性。[Dmt1]DALDA体现出来强抗酶解能力和对细胞膜的穿透能力,正是具有μ-受体激动活性/δ-受体拮抗活性阿片肽[Dmt1,Xaa3]EM-2所需要的。因此,本文结合[Dmt1]DALDA和[Dmt1,Xaa3]EM-2的结构特点,采用9-芴甲氧羰基（Fmoc）固相肽合成法（Fmoc-SPPS）,合成了7个Dmt-D-Arg-Xaa-Lys-NH2系列化合物,其中Xaa为Dmp、Tmp、L-2-Nal、L-2-Nal、Trp、Imp、Emp等天然或非天然芳香氨基酸。所有的目标化合物均经1H NMR、13C NMR、MS确证。功能活性测试显示所合成的[Dmt1]DALDA类似物对μ-、δ-受体显示很强的双激动活性,其中CJJ 1、CJJ 2b、CJJ 4、CJJ 6显示较均衡的μ/δ受体激动活性,有研究表明具有这种性质的化合物具有低的耐受性和依赖性,因此,这些化合物值得更深入的药理学研究。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 1 前言
• 1.1 疼痛
• 1.2 内源性阿片肽研究进展
• 1.2.1 阿片及阿片生物碱
• 1.2.2 阿片受体及其内源性配体
• 1.3 内吗啡肽的研究进展
• 1.3.1 内吗啡肽的发现及其与阿片受体的亲和特征
• 1.3.2 内吗啡肽的分布
• 1.3.3 内吗啡肽的镇痛作用
• 1.3.4 内吗啡肽的构效关系
• 1]DALDA的概述'>1.4 [Dmt¹]DALDA的概述
• 1]DALDA的发现'>1.4.1 [Dmt¹]DALDA的发现
• 1]DALDA的药理学研究'>1.4.2 [Dmt¹]DALDA的药理学研究
• 1.5 课题设计
• 2 实验设计与化合物的合成
• 2.1 实验设计
• 2.2 化合物的合成
• 2.2.1 仪器与试剂
• 2.2.2 非天然氨基酸的合成
• 2.2.3 9-芴甲氧羰基（Fmoc）保护的氨基酸的合成
• 2.2.4 多肽的合成
• 2.3 实验讨论
• 2.3.1 非天然氨基酸的合成
• 2.3.2 多肽的合成
• 3 功能活性测试及评价
• 3.1 测试方法
• 3.2 测试结果
• 3.3 结果分析与评价
• 4 全文总结
• 参考文献
• 附图
• 文献综述
• 参考文献
• 攻读学位期间发表文章情况
• 致谢