2-甲氧基雌二醇静脉乳剂的研究

论文摘要

2-甲氧基雌二醇（2-methoxyestradiol,2-ME）是雌激素的天然代谢产物,具有抗肿瘤活性,目前,其抗肿瘤活性国外处于Ⅰ、Ⅱ期临床研究阶段,2-ME是一种浓度时间依赖性的抗肿瘤药物,在水中溶解度极低(约0.2206μg·ml-1),口服吸收和剂量之间缺乏相关性,在体内又易快速羟基化、脱氢等生物变化产生非活性的代谢产物,导致半衰期较短,生物利用度较低。因而考虑将其制成乳剂以达到缓释及提高生物利用度的作用。本研究的目的是以2-ME为模型药物制备静脉注射乳剂,考察脂溶性药物制成O/W乳剂后的安全性,药效性及缓释靶向性,为2-ME的新剂型开发提供研究基础。本文对2-ME静脉乳剂的处方和工艺进行了研究,测定了25℃时,2-ME在大豆油、水中的溶解度分别为1.05 mg·ml-1、0.2206μg·ml-1,脂水分配系数logP为4.41。考察了乳剂处方中油相比例,乳化剂（蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆）比例,药物与磷脂比例及乳化温度、乳化时间、均质压力及均质次数等影响乳化效果的处方及制备工艺因素,用正交设计及单因素法筛选出较优的处方及制备工艺。对2-ME静脉注射乳剂药剂学性质进行了研究,测得2-ME乳剂的粒径为246.2±5.6nm;Zeta电位为-32.47±1.51 mv;pH值为7.32±0.12;黏度为1.423±0.005 mpa.S,符合2005版药典对乳剂的要求。通过离心稳定性,影响因素试验,冷冻-加热循环试验,加速试验及长期试验的研究,表明本研究所制备的乳剂稳定性较好,在冷藏条件下粒径无明显变化,有较好的贮存稳定性。通过不同的释药条件及释药方法对2-ME乳剂在体外的释放情况进行考察,2-ME对照液有突释现象,30 min达50%,2 h达到90%,以后缓慢释放,2-ME乳剂的累积释药量则在6 h才接近50%,30 h接近90%,可见在体外2-ME乳剂有一定的缓释效果。通过对2-ME乳剂进行急性毒性、刺激性、过敏性以及溶血性检查,对其安全性进行初步评价。结果显示2-ME静脉注射乳剂毒性非常低,对兔耳静脉血管没有不良刺激作用,无溶血及过敏反应发生。采用MTT体外药敏实验,验证了2-ME乳剂对MCF-7细胞的增殖抑制作用,并且这种抑制作用随着时间及剂量的增加而增强。以小鼠为模型动物,采用HPLC（荧光检测器）测定2-ME在血浆及各组织中的浓度,2-ME静脉注射乳剂在小鼠体内的药物代谢动力学规律;结果表明2-ME静脉注射乳剂具有一定的缓释及肺、肝、脾等组织靶向性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 第一部分 2-甲氧基雌二醇及静脉乳剂的研究进展
• 第一节 2-甲氧基雌二醇的研究概括
• 1 抗肿瘤作用机制
• 2 应用
• 3 存在的问题
• 第二节 静脉乳剂的研究概况
• 1 静脉注射乳剂的特点及应用
• 2 静脉注射乳剂的处方
• 3 静脉注射乳剂的制备
• 4 静脉注射乳剂的评价指标
• 第二部分 2-甲氧基雌二醇静脉乳剂工艺学研究
• 第一节 处方前研究
• 1 实验材料
• 2 实验方法
• 3 实验结果
• 4 讨论
• 5 结论
• 第二节 2-ME静脉乳剂处方及制备工艺的研究
• 1 实验材料
• 2 实验方法
• 3 实验结果
• 4 讨论
• 5 结论
• 第三部分 2-甲氧基雌二醇静脉乳剂药剂学性质的考察
• 第一节 2-ME静脉乳剂的理化性质
• 1 实验材料
• 2 实验方法
• 3 实验结果
• 4 讨论
• 5 结论
• 第二节 2-ME静脉乳剂体外释药的研究
• 1 实验材料
• 2 实验方法
• 3 实验结果
• 4 讨论
• 5 小结
• 第三节 2-ME静脉乳剂稳定性研究
• 1 实验材料
• 2 实验方法
• 3 实验结果
• 4 讨论
• 5 小结
• 第四部分 2-ME静脉注射乳剂的安全性评价
• 1 实验材料
• 2 实验方法
• 3 实验结果
• 4 讨论
• 5 小结
• 第五部分 2-ME静脉乳剂对乳腺癌细胞敏感性试验
• 1 实验材料
• 2 实验方法
• 3 实验结果
• 4 讨论
• 5 结论
• 第六部分 2-ME静脉乳剂体内分布及药代动力学研究
• 1 实验材料
• 2 实验方法
• 3 实验结果
• 4 讨论
• 5 小结
• 全文总结
• 参考文献
• 科研情况及成果
• 致谢