论文摘要
心脏主要存在三种阿片受体亚型,即μ阿片受体、δ阿片受体和κ阿片受体,其中κ阿片受体亚型占主导地位。大量实验证实,心脏阿片受体激动后可降低心肌收缩力,舒张血管,在体、离体的研究都发现激动心脏阿片受体具有抗缺血/再灌注性室性心律失常的作用。在心律失常发生过程中,缝隙连接的结构和功能的改变发挥了重要的作用,而Cx43作为主要的缝隙连接蛋白,其功能和结构变化和心律失常的发生密切相关。以往的研究表明κ阿片受体选择性激动剂U50,488H通过激活心脏κ阿片受体能够显著抑制心肌缺血/再灌注导致的心律失常。其机制涉及到对交感神经系统、β肾上腺素受体系统等具有广泛的抑制作用。阿片类物质及其受体是否可能通过抑制心肌β肾上腺素受体及其受体后的传导通路,进而改善Cx43的重塑过程,从而抑制缺血引起的缝隙连接的脱偶联现象,最终抑制因缺血导致的心律失常,迄今未见报道。本文应用选择性κ阿片受体激动剂U50,488H和β肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素,重点研究激动心脏κ阿片受体和β肾上腺素受体后对正常心肌组织和缺血/再灌注心肌组织细胞缝隙连接蛋白Cx43基因和蛋白表达的影响,着重观察κ阿片受体激动后对Cx43的调节作用,以深入探讨κ阿片受体激动剂抗缺血/再灌注性心律失常的机制。主要研究内容:1.以正常SD大鼠心肌组织为研究对象,观察心脏κ阿片受体和β肾上腺素受体激动后对Cx43基因和蛋白表达的影响。2.建立大鼠心脏缺血/再灌注模型,观察心脏κ阿片受体和β肾上腺素受体激动后对缺血/再灌注心律失常发生率和对Cx43基因和蛋白表达的影响。方法:1.实验动物采用清洁级成年雄性SD大鼠,体质量250±20g,按随机原则进行实验分组。实验一大鼠麻醉后除股静脉给药外不做任何其它处理。实验二通过建立大鼠心脏缺血/再灌注动物模型并股静脉给药,缺血30分钟后再灌注120分钟。两组实验均同时记录大鼠心电图,实验结束后,打开胸腔,剪取左心室心肌组织或左心室缺血/再灌注心肌组织并按不同实验要求保存。2.运用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）技术检测大鼠心肌组织中Cx43mRNA的表达水平。3.运用免疫组织化学技术检测在大鼠心肌组织中Cx43总蛋白和磷酸化Cx43蛋白的表达情况。主要结果:实验一1.Cx43mRNA水平:与对照组相比,异丙肾上腺素可以提高正常心肌组织Cx43mRNA的表达（p<0.05）,而普萘洛尔和U50,488H则抑制异丙肾上腺素导致的Cx43mRNA的提高（p<0.05）。2.Cx43的分布特征:各组Cx43均分布于闰盘处,Cx43总蛋白相比较无统计学差异。与对照组比较,给予异丙肾上腺素后磷酸化Cx43降低（p<0.05）,而普萘洛尔和U50,488H则抑制异丙肾上腺素导致的磷酸化Cx43降低（p<0.05）。实验二1.心律失常评分:其他各组均明显高于对照组（p<0.05）,ISO+I/R组明显高于I/R组（p<0.05）,在ISO前给予U50,488H则可以降低ISO引起的心律失常（p<0.05）,其效应可被Nor-BNI阻断。2.Cx43mRNA水平:I/R组明显低于对照组（p<0.05）,ISO+I/R组比I/R组略增高（p>0.05）,在ISO前给予U50,488H则可使基因表达水平明显降低（p<0.05）,其效应可被Nor-BNI阻断。3.Cx43的分布特征:I/R组总Cx43及磷酸化Cx43（P-Cx43）均明显低于对照组（p<0.05）,ISO+I/R组总Cx43高于I/R组（p<0.05）,P-Cx43降低但与I/R组比较无统计学差异,给予U50,488H后,可明显提高总Cx43和P-Cx43表达量（p<0.05）,其效应可被Nor-BNI阻断。结论:1.通过对正常心肌组织研究发现,异丙肾上腺素可以提高Cx43mRNA的表达水平,其效应可以被普萘洛尔和κ阿片受体激动剂U50,488H阻断,并且普萘洛尔和U50,488H可以抑制异丙肾上腺素导致的磷酸化Cx43降低。表明U50,488H可以通过调节异丙肾上腺素进而影响Cx43功能。2.通过对大鼠心肌缺血/再灌注模型研究发现,κ阿片受体激动剂U50,488H抑制心律失常的发生,其机制是通过调节异丙肾上腺素进而影响Cx43功能来实现的。
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