论文题目: 磷脂爬行酶1的表达调控及其在白血病细胞分化中的作用研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 生物化学与分子生物学
作者: 赵克温
导师: 陈国强
关键词: 磷脂爬行酶,细胞分化,蛋白激酶
文献来源: 中国科学院研究生院（上海生命科学研究院）
发表年度: 2005
论文摘要: 磷脂爬行酶1(phospholipid scramblase 1,PLSCR1)属于钙离子结合的II型膜蛋白,但非棕榈酰化PLSCR1 也进入细胞核内并结合基因组DNA。目前,有关PLSCR1 的表达调控及其生物学功能尚不完全清楚。基于PLSCR1 基因敲除小鼠的造血祖细胞出现选择性生长因子诱导增殖和分化缺陷等事实,本课题试图在分析急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia, AML)细胞分化诱导剂对PLSCR1 表达的影响的基础上,研究PLSCR1 的表达调控机制及其在白血病细胞分化中的作用。本文主要取得如下结果:(1)无论AML 细胞分化方向如何,全反式维甲酸(ATRA)和佛波酯(PMA)都能够上调PLSCR1 在白血病细胞系NB4、HL60和U937 细胞的表达,而其它分化诱导剂包括二甲基亚砜(DMSO)、丁酸钠、维生素D3 则缺乏该效应;(2)基于ATRA 和PMA 都能活化蛋白激酶Cδ( PKCδ)的事实,本文在国际上首先发现PKCδ特异性抑制剂rottlerin 几乎可以完全抑制ATRA 和PMA 诱导的PLSCR1 表达,而转染表达显性激活形式的PKCδ可以直接上调PLSCR1 表达,表明PKCδ介导PLSCR1 的表达;(3)已知干扰素(IFN) 既可增强PLSCR1 的表达,也可活化PKCδ。本文发现rottlerin 及转染PKCδ显性负突变的质粒可以明显拮抗IFNα2a 诱导的PLSCR1 的表达。于是,我们以IFNα2a 诱导的PLSCR1 表达为模型,研究PKCδ介导PLSCR1 表达的分子机制,在国际上首先提出PKCδ通过依次活化JNK 和STAT1 信号通路上调PLSCR1 的表达;(4)本文首先发现ATRA 并不影响PLSCR1 在ATRA 抗性的NB4-LR1细胞中的表达,并在国际上首先报道小分子干扰RNA(siRNA)抑制PLSCR1表达可以部分抑制ATRA/PMA 诱导的细胞分化,而用四环素诱导表达系统诱导表达PLSCR1 可以直接诱导白血病细胞分化。总之,本文在国际上首先明确PKCδ-JNK-STAT1 信号通路调控PLSCR1 的表达,并为PLSCR1 在白血病细胞分化中的作用提供了明确的证据。这些工作较大地拓展了人们对于PKCδ和PLSCR1 功能的认识,对于认识白血病细胞分化的分子机制,进而为识别诱导分化治疗白血病的药物靶标提供了重要理论基础。
论文目录:
中文摘要
ABSTRACT
全文缩略语中英文对照
第一章:前言
第一节:肿瘤的诱导分化治疗策略
第二节:磷脂爬行酶-1 的研究现状
第三节:本论文的主要研究内容概述
第二章:全反式维甲酸和佛波酯通过PKCδ诱导PLSCR1 的表达
第一节:材料与方法
第二节:结果
第三节:讨论
第三章 PKCδ调控PLSCR1表达的信号通路研究
第一节:材料与方法
第二节:结果
第三节:讨论
第四章:PLSCR1 在白血病细胞分化中的作用研究
第一节:材料与方法
第二节:结果
第三节:讨论
第五章:结论
主要参考文献
致谢
附录一:发表和待发表论文目录
附录二:发表和待发表论文全文
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综述
发布时间: 2005-09-09
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