甲磺酸多沙唑嗪缓释微球的研制

论文摘要

目的:随着生活水平的提高,人们对健康越来越重视,高血压的发病率在近年一直呈上升趋势,成为威胁人类健康的主要疾病之一。甲磺酸多沙唑嗪是α1受体阻滞剂类降压药,通过阻滞α1-受体扩张血管,减小血管阻力,降低血压。本药适用于原发性轻、中度高血压及伴有良性前列腺肥大的高血压患者,同时对男性前列腺增生症也有很好的治疗作用。目前,关于甲磺酸多沙唑嗪的剂型都是口服制剂,需要每天服药,因为高血压患者必须要长期有规律的用药,中断用药可能导致很快发病,甚至有生命危险。因此,开发长效缓释剂型是很有意义的。本文将甲磺酸多沙唑嗪制备成微球给药系统,实现临床用药安全、便捷、有效地目的。方法:本实验采用可生物降解的聚乳酸作为载体材料,采用改良的乳化-溶剂挥发法即有机相分散-溶媒扩散法制备甲磺酸多沙唑嗪微球。首先,对微球制备过程中的处方因素和工艺因素进行单因素考察,选出对制备工艺影响较大的几个因素以载药量、包封率、平均粒径为指标做正交试验设计,确定最佳处方工艺;其次,建立微球中药物含量的测定方法,并进行验证。本实验采用高效液相色谱法测定药物含量,先用二氯甲烷溶解包裹药物的聚乳酸,再用甲醇溶解甲磺酸多沙唑嗪,过滤进样测定含量。在文献和预实验的基础上建立体外释放度的测定方法。采用透析法做体外释放度实验,用紫外分光光度法测定释放介质中药物的含量,并进行方法学的验证;在此条件下考察不同释放介质,不同pH值,含不同量的有机溶剂,不同载药量的微球对于释放度的影响,以突释、累积释放量为指标,最终确定出微球的体外释放方法;另外,本实验对微球的体外加速释放进行了初步研究,并与常规释放做了相关性的评价;通过初步稳定性实验,对微球的存放条件及其稳定性做了相关的研究。本实验通过大鼠皮下注射做了药物体内的药代动力学研究,用高效液相色谱法对大鼠体内的药物含量进行测定。采用非隔室模型的矩量法,依据药-时曲线下面积,计算AUC0→t、AUMC、MRT等药动学参数,考察药物在体内的平均滞留时间。结果:通过单因素考察,选出有机相PLA浓度、DOX与PLA投药比、分散转数、分散介质溶度、有机相/分散相体积比几个因素,以载药量、包封率、粒径为指标做正交试验设计,确定出最优化处方。高效液相色谱法测定含量的方法学考察结果可知,甲磺酸多沙唑嗪在2.04210.21μg/ml浓度范围内,其浓度与峰面积线性关系良好,日内精密度和日间精密度的RSD值均小于1.0%,高、中、低三个浓度的回收率分别为100.12%、100.11%、99.91%,符合要求。用最优化处方制备的微球的圆整光滑,载药量达到19.2%,包封率达到69.8%,平均粒径为17μm。微球体外释放度测定采用紫外分光光度法,在1.6748.37μg/ml浓度范围内药物浓度和吸光度线性关系良好,精密度RSD均小于2%,高、中、低三个浓度的回收率分别为101.36%、101.61%、101.42%,说明此方法可靠、准确、稳定。通过对释放条件的考察,最终确定含30%乙醇的pH7.4的磷酸盐缓冲液作为微球的体外释放介质,释放介质中加入0.2%的吐温20和0.2%吐温80分别作为润湿剂和分散剂,释放温度为37℃,振荡频率为100r/min,1天的突释量约为6%,释放30天后的累计释放率达到77%,有很好的缓释效果。微球的体外加速释放释放温度为63℃,时间为30小时,30小时的累计释放量约为74%,在5到12小时的释放量较大,与常规释放做相关性拟合,相关系数R=0.9727。微球的稳定性实验表明,微球在60℃条件下发生聚集、结块现象,40℃条件下含量和释放均无明显变化,因此,微球不可在高温下储存,室温可长期保存;高湿条件下,微球重量没有明显变化,含量和释放也无显著变化;文献报道,甲磺酸多沙唑嗪需避光保存,尽管光照实验含量和释放均无显著变化,为保证质量,存储时应尽量避光。微球体外加速释放不同释放时间的扫描电镜图片显示,微球的体外释放是扩散和降解相结合的过程,在释放的前段以孔道扩散为主,后端兼有聚合物的降解,但是到药物释放完全时聚合物仍可见微球的形状,降解现象不是非常的显著。微球的体内药物含量测定采用高效液相色谱法,血浆中药物浓度在4320ng/ml范围内,浓度（C）与峰面积（A）线性关系良好,R=0.9992,灵敏度和专属性良好,精密度符合要求,高、中、低三个浓度的方法回收率分别为95.81%、94.16%、97.99%,萃取回收率分别为88.14%、84.58%、96.19%。矩量法计算出体内药动学数据AUC0→∞、AUMC、MRT分别为2852.19 （ng·ml）d、44369.99、15.56天。药物在大鼠体内释药平缓、突释量小、缓释作用强。结论:本实验制备的甲磺酸多沙唑嗪微球工艺稳定,制备的微球光滑、圆整、分散性好,可在常温下长期保存,体外释放缓释作用明显,符合Higuchi模型,体内实验表明药物在大鼠体内释放平缓,持续时间长,提高了药物的生物利用度,有望进一步开发。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 研究论文 甲磺酸多沙唑嗪缓释微球的研制
• 引言
• 第一部分 甲磺酸多沙唑嗪缓释微球的制备及工艺优化
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 附图
• 附表
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 第二部分 甲磺酸多沙唑嗪缓释微球的质量评价
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 附图
• 附表
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 第三部分 甲磺酸多沙唑嗪缓释微球大鼠皮下注射的药物动力学研究
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 附图
• 附表
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 结论
• 综述 聚乳酸微球的研究进展
• 致谢
• 个人简历