徐相明
（广东医学院524000）
【摘要】神经鞘瘤病是神经纤维瘤病3型,可散发也可为家族性遗传发病,是神经纤维瘤病中一种非常罕见的类型。遗传学研究发现SMARCB1基因突变发生在40-50%的家族性神经鞘瘤病及8-10%的散发性神经鞘瘤病,神经鞘瘤病是SMARCB1和NF2基因通过“四次打击-三个步骤”模式发生突变形成的。最近有研究报道在神经鞘瘤病中发现了LTZR1、COQ6基因的种系突变致病。
【关键词】神经鞘瘤病；SMARCB1；LZTR1；COQ6；甲基化
【中图分类号】R2【文献标号】A【文章编号】2095-7165(2015)12-0174-02
神经纤维瘤病(neurofibromatosis，NF)分为神经纤维瘤病1型(NF1)、神经纤维瘤病2型(NF2)及神经鞘瘤病(schwannomatosis)。神经鞘瘤病是神经纤维瘤病3型。可为散发病例也可为家族性遗传发病。1973年日本学者Niimura第一次报告并命名为神经鞘瘤病，是NF家族中一种非常罕见的类型[1]。神经鞘瘤又称雪旺细胞瘤(schwannoma)，起源于神经组织的施万细胞(schwanncell)，临床上常见，多表现为散发、单发发病，缺乏明显的遗传倾向。而与普通单发常见的神经鞘瘤相比，较为罕见的神经鞘瘤病表现为全身多发性神经鞘瘤而没有双侧前庭神经鞘瘤或皮内神经鞘瘤，其好发于脊髓，具有较明显的遗传易感性。目前国内对神经鞘瘤病的报道及关注较少，现综述家族性神经鞘瘤病遗传学机制的研究进展。
1SMARCB1基因突变参与神经鞘瘤病发病
SWI/SNF相关的基质结合肌动蛋白依赖性染色质亚族B成员调节因子1(SWI/SNF-relatedmatrix-associatedactin-dependentregulatorofchromatinsubfamilyBmember1integraseinteractor1，SMARCB1)基因位于22q11.2，含9个外显子，编码具有肿瘤抑制作用的整合酶相互作用因子1(integraseinteractor1，INI1)蛋白，同时INI1蛋白是哺乳动物ATP依赖性核染色质调节复合物SWI/SNF的组成部分[2]，参与基因的表观修饰、转录调控等。
虽然1973年Niimura报告并命名了神经鞘瘤病，其被公认为不同于NF2的遗传学证据来自神经鞘瘤病患者的基因测序，研究发现同一个神经鞘瘤病患者不同部位的神经鞘瘤具有不同的NF2基因突变，但是在体细胞DNA却没有发现类似的NF2基因突变[3]。随后家族性神经鞘瘤病的连锁分析排除了NF2基因是神经鞘瘤病的易感基因(predisposinggene)，认为易感基因靠近22号染色体的微卫星标记物D22S1174[3]。Hulsebos等[4]认为SMARCB1基因很可能是神经鞘瘤病候选基因(candidategene)，因为它是一个非常有名的抑癌基因并且非常靠近微卫星标记物D22S1174，并且在对一家族性神经鞘瘤病进行该区域候选基因的筛选时发现SMARCB1基因1号外显子的种系突变，这些发现说明SMARCB1基因是神经鞘瘤病的易感基因[4]。此后研究发现40%~50%家族性神经鞘瘤病和8%~10%散发性神经鞘瘤病中有SMARCB1基因突变的参与,并且在这些患者的神经鞘瘤中发现了NF2基因的体系突变、失活[5]。Roberta根据以往及其本人的研究认为神经鞘瘤病是SMARCB1基因与NF2基因共同参与，通过“四次打击-三个步骤(four-hit，three-step)”模式发生突变形成[6]。
2011年的神经鞘瘤病大会上提出“四次打击-三个步骤”机制，首先是SMARCB1基因的种系突变(第1次打击)，然后是22号染色体的部分丢失(第2、3次打击)，接着是剩下的野生型NF2等位基因的突变(第4次打击)。简而言之是SMARCB1基因的种系突变与NF2基因的体系突变共同参与了神经鞘瘤病的发生，但是不清楚什么原因导致神经鞘瘤中NF2基因的不稳定。
同时值得关注的是，虽然SMARCB1基因种系突变和NF2基因体系突变在神经鞘瘤病中的结合非常频繁，但是有些神经鞘瘤病仅仅只有SMARCB1基因的种系突变而没有NF2基因的体系突变[4]，部分家族性神经鞘瘤病和大多数的散发性神经鞘瘤病没有明确的致病突变[5,7]。说明“四次打击-三个步骤”模式在神经鞘瘤病的适用范围上有一定的局限性，同时也说明神经鞘瘤病还存在新的致病基因及其他致病机制(如表观遗传等)，现在全基因序列分析技术的发展使得发现新的致病基因及致病机制成为可能。
额外要说的是，SMARCB1基因的突变最早与横纹肌样瘤的遗传发病有关。决定患者发展成为神经鞘瘤病还是横纹肌样瘤的因素不是很清楚，横纹肌样瘤中SMARCB1的突变倾向于截短(移码/无义)突变。相反，在家族性神经鞘瘤病中SMARCB1突变倾向于非截短(错义或剪切位点)突变[8]。有研究报道在SMARCB1基因种系突变致病的家族中有成员患有横纹肌样瘤及神经鞘瘤[9]。同一个基因突变导致了两个完全不一样的临床表型，从基因型-表现型入手很难解释，更多的机制值得我们去深入挖掘。
2LZTR1基因突变参与神经鞘瘤病发病
亮氨酸拉链样转录调节因子1(leucine-zipper-liketranscriptionregulator1，LZTR1)基因位于染色体22q11.21,含21个外显子，编码LZTR1蛋白，其在人体组织中无所不在且表达丰富[10]。LZTR1紧挨着SMARCB1基因，刚好在神经鞘瘤病相关连锁分析的区域内。研究表明LZTR1与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)相互作用，而HDAC对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用；同时LZTR1与信号传导转录激活子1(STAT1)和聚ADP核糖聚合酶1(PARP1)有关联，而STAT1和PARP1参与上调SMARCB1蛋白[11]。这些说明LZTR1对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。
2014年Piotrowski等报道在不携带SMARCB1基因突变的神经鞘瘤病家族中发现了LZTR1基因的种系突变，在肿瘤中发现NF2基因体系突变及22号染色体的部分丢失[12]。同时在12个神经鞘瘤病病例中发现了9个不同的LZTR1基因种系突变，并在25个神经鞘瘤中发现了LZTR1基因的突变及杂合性丢失,这些发现强烈支持LZTR1基因突变致病的假设并且符合LZTR1基因的肿瘤抑制模型[12]。该研究说明LZTR1基因突变是缺少SMARCB1基因突变的神经鞘瘤病的致病机制之一，并且是常染色体显性遗传[12]。最近Irene等研究发现43%的家族性神经鞘瘤病和30%的散发性神经鞘瘤病中存在LZTR1基因致病突变，并且神经鞘瘤的免疫组化显示肿瘤细胞的LZTR1蛋白部分缺失；其认为LZTR1基因突变引起神经鞘瘤病是非常普遍的[13]。Miriam在不携带SMARCB1与NF2基因突变的16例神经鞘瘤病中发现6例患者携带LZTR1基因突变，并且其认为携带LZTR1基因种系突变增加患前庭神经鞘瘤的风险[14]。Sonja等采用全外显子测序技术在神经鞘瘤病中发现LZTR1基因的突变类型有错义突变、缺失突变及移码突变等，而没有SMARCB1基因突变[15]。从以上研究结果可知LZTR1基因的突变也参与部分神经鞘瘤病的发生发展，同时有部分的神经鞘瘤病没有明确的致病机制，说明还可能存在新的致病基因及其他致病机制。
值得关注的是，LZTR1基因作为一个肿瘤抑制基因，在多种肿瘤中发现LZTR1基因的体系突变，同时该基因缺失还可能与DiGeorge综合征(先天性胸腺发育不全)有关。最近发现该基因的突变还与多形性成胶质细胞瘤(glioblastomamultiforme，GBM)的发病有关，突变促进神经胶质瘤的自我再生和生长[16]。
3COQ6基因突变参与神经鞘瘤病发病
辅酶Q6单加氧酶(coenzymeQ6monooxygenase，COQ6)基因位于14q24.3，含13个外显子，编码COQ6蛋白，该蛋白是合成辅酶Q10(CoQ10)所必须的，而CoQ10是线粒体呼吸链的电子载体，同时也是脂溶性抗氧化剂，保护细胞免受活性氧(ROS)的伤害。ROS浓度的升高和抗氧化剂水平的下降与肿瘤生成相关，例如ROS增加与前列腺肿瘤模型中肿瘤的进展有关，宫颈癌、黑色素瘤及人类乳腺癌中发现异常低水平的CoQ10[17]。这些发现说明了COQ6基因突变与肿瘤发生有很大的关联。
2014年Zhang等报道在一神经鞘瘤病家族中发现了COQ6基因的种系错义突变(p.Asp208His;c.622G>C)，而血液及肿瘤的基因测序中没有发现SMARCB1、LZTR1、NF1及NF2基因的突变[18]。其通过COQ6缺失的酵母菌验证了COQ6基因突变引起的有害效应，同时在COQ6基因敲除的IMR90细胞中发现CoQ10和线粒体膜电位减少了，在COQ6基因敲除大鼠的施旺细胞中发现COQ6蛋白下降与ROS产物升高成正相关[18]。该研究说明在施旺细胞中COQ6突变可能导致CoQ10不足和ROS产生过多，但是ROS产生过多引起神经鞘瘤病的发病机制有待进一步阐述。同时说明COQ6基因突变也参与了神经鞘瘤病的发生发展。然而Hutter等[15]采用全外显子测序技术在23个散发性神经鞘瘤病中发现LZTR1基因的致病突变，而没有COQ6基因致病突变，可见散发性神经鞘瘤病中COQ6基因致病突变是非常稀少的。
4表观遗传学参与神经鞘瘤病发病
表观遗传学是在基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达可遗传的一门学科。其中DNA甲基化是发现最早且研究最成熟，其参与基因表达调控、转座子沉默以及癌症生成等重要生物学过程。抑癌基因启动子区高甲基化修饰通常是许多肿瘤发生的早期重要事件，其可以影响调控细胞周期、DNA损伤修复、致癌物质代谢、细胞凋亡及血管生成的基因，而这些基因的失活均与癌症的生成有着密切相关。一系列基因启动子区甲基化参与神经鞘瘤的发病也被相继发现[19~21]。Kino等研究发现约50%的与NF2相关的神经鞘瘤及散发的神经鞘瘤中基因启动子区甲基化上调[21]，Pilar等研究认为基因启动子甲基化的升高是神经鞘瘤产生的早期阶段[22]。这些发现说明相关易感基因启动子区的甲基化上调也可能是神经鞘瘤病的致病机制之一。
5结语
我们发现同样的肿瘤抑制基因突变能引起两个完全不同的临床表型，而不同的基因突变能引起同样的临床表型。我们应当重视疾病基因多态性与临床表型多样性的联系，在这方面我们对神经鞘瘤病的认识及理解还是相当的肤浅。相信随着我们对人类基因组的认识及研究技术的不断进步，我们将进一步发现神经鞘瘤病新的致病基因及其他遗传学致病机制，阐明神经鞘瘤病的致病机制。
参考文献
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