扎来普隆舌下喷雾剂的研制

论文摘要

扎来普隆(Zaleplon)为非苯二氮卓类镇静催眠药。该药在临床上主要用于治疗失眠症,其可显著缩短失眠患者的入睡时间,疗效确切,副作用小。目前国内外临床上所用扎来普隆的剂型主要为片剂和胶囊剂等口服制剂。这些口服剂型不仅吸收较慢,而且由于肝脏首过效应严重,生物利用度只有大约30%。本研究根据扎来普隆的理化性质和舌下给药的特点,研制了扎来普隆舌下喷雾剂,旨在提高该药的用药水平和病人使用的顺应性,增加该药的新剂型。本研究首先进行了扎来普隆舌下喷雾剂的制剂学研究,该部分工作是本研究的关键。分别通过规格确定、溶剂的选择、矫味剂的选择及给药装置的选择确定处方,确定了制备工艺,并制备出一系列样品供质量标准研究和稳定性研究。结果表明该剂型的处方合理、工艺简单、重现性和稳定性好。为控制扎来普隆舌下喷雾剂的质量,建立了HPLC含量测定方法及稳定性分析方法,该方法准确、灵敏,辅料及降解产物不干扰主药测定。进而对扎来普隆舌下喷雾剂稳定性进行了考察。影响因素试验、加速试验、长期试验的结果显示该制剂外观、pH、药物含量、有关物质等指标在试验过程中没有明显变化,证明该制剂稳定性良好,为其包装选择和质量标准制订提供了依据。并在此基础上制定了扎来普隆舌下喷雾剂的质量标准草案,其能较好地控制该制剂的质量。扎来普隆舌下喷雾剂在6条比格犬体内的药代动力学和生物利用度研究表明:其体内药代动力学过程均符合一房室模型,扎来普隆舌下喷雾剂吸收速度比片剂约快1倍,Cmax比片剂约高1倍,对片剂的相对生物利用度为157.6%,经统计学检验具有生物等效性。关于扎来普隆舌下喷雾剂笔者未见国内外文献的相关报道,具有一定的新颖性和临床应用价值。本研究基本完成了国家二类新药的临床前资料,并已申报国家发明专利,专利申请号:200710175243.9

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 第一章 扎来普隆舌下喷雾剂的选题依据与意义
• 1 课题提出背景
• 2 模型药的选择
• 3 剂型选择依据
• 3.1 舌下给药途径优势
• 3.2 适合舌下给药途径的药物
• 4 扎来普隆制成舌下喷雾剂的优势和意义
• 5 剂量选择依据
• 6 讨论
• 第二章 扎来普隆舌下喷雾剂处方前研究
• 1 扎来普隆紫外含量测定方法的建立
• 1.1 仪器与试药
• 1.2 方法与结果
• 1.2.1 检测波长的选择
• 1.2.2 标准曲线
• 1.2.3 方法精密度
• 1.2.4 方法的重现性实验
• 1.2.5 方法的回收率实验
• 1.2.6 扎来普隆含量测定
• 2 调节PH增溶
• 2.1 研究背景
• 2.2 实验方法
• 2.2.1 仪器和试药
• 2.2.2 方法与结果
• 2.2.3 讨论
• 3 潜溶剂增溶
• 3.1 研究背景
• 3.2 实验方法
• 3.2.1 仪器和试药
• 3.2.2 方法与结果
• 3.2.3 讨论
• 4 表面活性剂增溶
• 4.1 研究背景
• 4.2 实验方法
• 4.2.1 仪器和试药
• 4.2.2 方法与结果
• 4.2.3 讨论
• 5 环糊精增溶
• 5.1 研究背景
• 5.2 实验方法
• 5.2.1 仪器和试药
• 5.2.2 方法与结果
• 5.2.3 讨论
• 第三章 扎来普隆舌下喷雾剂的处方筛选与制备工艺
• 1 仪器与试剂
• 2 方法与结果
• 2.1 处方筛选
• 2.1.1 制剂规格的确定
• 2.1.2 每喷药液量的选择
• 2.1.3 溶剂的选择
• 2.1.3.1 以溶液粘度对喷雾的影响筛选溶剂组成
• 2.1.3.2 冻融试验筛选溶剂组成
• 2.1.3.3 从安全性角度筛选溶剂组成
• 2.1.4 矫味剂的选择
• 2.2 扎来普隆舌下喷雾剂定量给药装置的选择
• 2.3 喷雾泵的质量考察
• 2.3.1 喷雾泵的密闭性考察
• 2.3.1.1 高温（60℃）条件下喷雾泵的密闭性考察
• 2.3.1.2 高湿（25℃，RH92.5%）条件下喷雾泵的密闭性考察
• 2.3.2 喷雾泵的每喷剂量考察
• 2.3.2.1 室温下喷雾泵的每喷剂量考察
• 2.3.2.2 高温（60℃）对喷雾泵的喷量影响考察
• 2.4 制备工艺研究
• 2.5 处方及工艺的确定
• 2.5.1 处方组成
• 2.5.2 制备工艺
• 3 讨论
• 第四章 扎来普隆舌下喷雾剂的稳定性研究
• 1 仪器与试药
• 2 方法与结果
• 2.1 扎来普隆舌下喷雾剂稳定性分析方法的建立——HPLC法
• 2.1.1 检测波长的选择
• 2.1.2 色谱条件
• 2.1.3 系统适用性试验
• 2.1.4 标准曲线
• 2.1.5 重现性试验
• 2.1.6 方法专属性试验
• 2.1.7 日内、日间精密度试验
• 2.1.8 回收率试验
• 2.1.9 检测限、定量限
• 2.1.10 扎来普隆舌下喷雾剂的含量测定
• 2.1.11 扎来普隆舌下喷雾剂的有关物质检查
• 2.2 扎来普隆舌下喷雾剂稳定性试验
• 2.2.1 扎来普隆舌下喷雾剂稳定性样品的制备
• 2.2.2 影响因素试验
• 2.2.3 加速试验
• 2.2.4 室温留样考察
• 2.2.5 加速试验及室温留样条件下喷雾泵密闭性和每揿喷量的考察
• 3 讨论
• 第五章 扎来普隆舌下喷雾剂的质量标准研究
• 1 仪器与试药
• 2 方法与结果
• 2.1 质量标准研究
• 2.1.1 含量限度
• 2.1.2 外观
• 2.1.3 鉴别
• 2.1.4 检查
• 2.1.5 含量测定
• 2.2 扎来普隆舌下喷雾剂的质量标准（草案）
• 第六章 扎来普隆舌下喷雾剂药代动力学及相对生物利用度研究
• 1 仪器与试药
• 2 方法与结果
• 2.1 血浆样品萃取剂的选择与优化
• 2.2 血浆中扎来普隆浓度的测定——HPLC法
• 2.2.1 色谱条件
• 2.2.2 方法专属性
• 2.2.3 标准曲线和线性范围
• 2.2.4 精密度
• 2.2.5 准确度
• 2.2.6 最低定量限
• 2.3 比格犬体内药动学试验
• 2.3.1 给药与血样采集
• 2.3.2 药代动力学参数测定
• 2.3.2.1 血药浓度数据
• 2.3.2.2 血药浓度－时间曲线
• 2.3.2.3 药代动力学参数
• 3 讨论
• 参考文献
• 附录1：攻读硕士学位期间发表和待发表的学术论文
• 附录2：攻读硕士学位期间专利申报情况
• 致谢