论文摘要
本工作旨在探讨大鼠泛酸激酶4（rPanK4,rat pantothenate kinase 4）基因对抗胰岛β-细胞凋亡的作用,并在基因转录、蛋白表达、蛋白活性水平三个层次,比较系统地综合探讨rPanK4抗凋亡的作用机制。我们实验室过去多年来对2型糖尿病发生的分子生物学机制的研究已取得了一定的进展,从多方面验证了PanK4基因与2型糖尿病相关,并发现该基因是2型糖尿病的保护性因子。在本次研究中我们构建了全长rPanK4的真核表达载体,并转入胰岛瘤细胞系RINm5F细胞中,构建了稳定表达细胞株rPanK4-RINm5F。在加入2.5mg/ml凋亡诱导剂STZ作用24小时后,稳定表达rPanK4的RINm5F细胞相比起未转染的RINm5F细胞凋亡率有了明显的下降。定量real-time PCR的结果显示,rPanK4明显抑制了procaspase-9的转录表达水平,但对Bcl-2,Bax,Bad,procaspase-3,and procaspase-8的转录没有影响。这种作用与葡萄糖的刺激无关。由于procaspase-9转录水平的下降进而抑制了procaspase-9的蛋白表达水平,同时,rPanK4不会影响procaspase-3的蛋白表达水平。在加入凋亡诱导剂作用后,caspase-9的活性随其蛋白表达水平的下降而降低,由于caspase-9是caspase-3的直接激活物,caspase-3的活性也出现了明显的降低。对caspase-9的上游激活物胞浆内细胞色素C的含量进行检测后发现,caspase-9活性的降低与细胞色素C无关,即与线粒体通路无关。结果表明,rPanK4通过直接抑制procaspase-9的转录水平,降低了caspase-9的活性,进而抑制了caspase-3的活性,并最终抑制了胰岛β-细胞的凋亡。
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