两种他汀类药物血浆浓度分析方法及药动学研究

论文摘要

目的:建立专属、灵敏、快速的超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）分析方法,用于测定人血浆中辛伐他汀和洛伐他汀的浓度及临床药动学研究。方法:测定人血浆中辛伐他汀的浓度,500μL血浆经乙醚-正己烷-异丙醇（80∶20∶3,v/v/v）液-液提取,以乙腈-10 mmol/L的乙酸铵水溶液（冰乙酸调pH值至4.5）为流动相,体积比为85∶15,采用等度洗脱,经ACQUITY UPLCTMBEH C18柱分离,在ESI正离子方式下进行MRM扫描,用于定量分析的离子反应分别为m/z 419→m/z199（辛伐他汀）和m/z405→m/z 199（洛伐他汀,内标）。测定人血浆中洛伐他汀的浓度,500μL血浆经正己烷-二氯甲烷-异丙醇（20∶10∶1,v/v/v）液-液提取,以乙腈-5 mmol/L乙酸铵水溶液（85∶15,v/v）为流动相,采用等度洗脱,经ACQUITY UPLCTMBEH C18柱上分离,在ESI正离子方式下进行MRM扫描,用于定量分析的离子反应分别为m/z 427→m/z 325（洛伐他汀）和m/z441→m/z 325（辛伐他汀,内标）。结果:测定辛伐他汀的线性范围为0.0510～20.4 ng/mL,线性良好,定量下限为0.0510 ng/mL。日内、日间精密度（RSD）均不大于10%,准确度（RE）在-2.7%～1.2%之间;20名健康受试者口服40mg辛伐他汀胶囊后,主要药动学参数Tmax为1.7±0.6 h,Cmax为12.2±4.61ng/mL,t1/2为4.2±1.6 h,AUC0-t、AUC0-∞分别为42.27±27.61 ng·h/mL和43.99±28.60 ng·h/mL。测定洛伐他汀的线性范围为0.0250～50.0 ng/mL,线性良好,定量下限为0.0250 ng/mL。日内、日间精密度（RSD）均不大于14%,准确度（RE）在-4.9%-6.0%之间;18名健康受试者口服40mg洛伐他汀胶囊后,主要药动学参数Tmax为2.3±0.5 h,Cmax为8.90±1.93ng/mL,t1/2为3.4±1.6 h,AUC0-t、AUC0-∞分别为31.30±14.94 ng·h/mL和32.19±15.29 ng·h/mL。结论:应用UPLC-MS/MS建立的测定人血浆中辛伐他汀和洛伐他汀浓度的方法,专属性好,灵敏度高,分析速度快,操作亦简便,已成功用于辛伐他汀和洛伐他汀的药物动力学研究。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 1.1 他汀类降血脂药的研究和应用
• 1.2 他汀类药物浓度的测定方法
• 1.3 药物动力学
• 1.3.1 药物动力学研究的目的
• 1.3.2 药物动力学研究的内容
• 1.3.3 药物动力学研究中的分析方法
• 1.4 本文研究的主要内容
• 第二章 人血浆中辛伐他汀的UPLC-MS/MS法测定及药动学研究
• 2.1 材料与方法
• 2.1.1 药品与试剂
• 2.1.2 仪器与设备
• 2.1.3 溶液配制
• 2.1.4 色谱条件
• 2.1.5 质谱条件
• 2.1.6 血浆样品预处理方法
• 2.2 结果
• 2.2.1 辛伐他汀血浆样品分析方法确证
• 2.2.1.1 选择性
• 2.2.1.2 标准曲线和线性范围
• 2.2.1.3 定量下限
• 2.2.1.4 精密度与准确度
• 2.2.1.5 提取回收率
• 2.2.1.6 稳定性试验
• 2.2.2 辛伐他汀人体药物动力学研究
• 2.2.2.1 受试者的选择
• 2.2.2.2 给药方案及样品采集与处理
• 2.2.2.3 未知血浆样品分析
• 2.2.2.4 数据处理
• 2.2.2.5 药物动力学结果
• 2.3 讨论
• 2.3.1 色谱条件的选择
• 2.3.2 质谱条件的选择
• 2.3.3 内标的选择
• 2.3.4 血浆样品分析方法的选择
• 2.3.5 Cross-talk的考察
• 第三章 人血浆中洛伐他汀的UPLC-MS/MS法测定及药动学研究
• 3.1 材料与方法
• 3.1.1 药品与试剂
• 3.1.2 仪器与设备
• 3.1.3 溶液配制
• 3.1.4 色谱条件
• 3.1.5 质谱条件
• 3.1.6 血浆样品预处理方法
• 3.2 结果
• 3.2.1 洛伐他汀血浆样品分析方法确证
• 3.2.1.1 选择性
• 3.2.1.2 标准曲线和线性范围
• 3.2.1.3 定量下限
• 3.2.1.4 精密度与准确度
• 3.2.1.5 提取回收率
• 3.2.1.6 稳定性试验
• 3.2.2 洛伐他汀人体药物动力学研究
• 3.2.2.1 受试者的选择
• 3.2.2.2 给药方案及样品采集与处理
• 3.2.2.3 未知血浆样品分析
• 3.2.2.4 数据处理
• 3.2.2.5 药物动力学结果
• 3.3 讨论
• 3.3.1 色谱条件的选择
• 3.3.2 质谱条件的选择
• 3.3.3 血浆样品处理方法的选择
• 3.3.4 稳定性条件的考察
• 3.3.5 Cross-talk的考察
• 第四章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 个人简历