论文摘要
研究目的:“炎症介质组”是指一个细胞或一个组织在单一时相点的全部炎症介质,在感染过程中常常被高度表达。之所以将这些炎症介质称为“组”,是因为它们由于功能上的紧密联系而构成了一个相对独立的有机整体。本研究从海量的蛋白质种类中挑选部分指标作为明确的研究靶点,由于研究范围的缩窄,指标的测量可以改用比较精确、直接的方法,而数据处理的难度也相对降低。这样可以克服目前整体生物学技术和数据处理技术的局限性,对于整体分析研究中医治疗机制具有重要意义。全身炎症反应综合征（SIRS）中的失控性炎症,实际上是一种介质病,主要由细胞因子链锁反应所致。但是至今为止,拮抗炎症介质治疗感染性休克未能取得确切疗效。研究失败的原因可能有二:第一,炎症介质种类很多,目前已知有30多种,仅针对其中个别的炎症介质治疗不能改变病情。第二,炎症介质本身可能在感染性休克的发展中对机体有一定的保护作用,抑制炎症介质的同时也促进了感染对机体的损伤。解决策略如下:针对第一种原因,解决策略是干预多种炎症介质。针对第二种原因,解决策略是精确干预。不是盲目地清除或拮抗炎症介质,而是在病程每个时相点对炎症介质采取正确和适度的治疗。同时对多种炎症介质进行精确干预是最理想的治疗策略,称之为“介质组调节”,中医药由于其整体作用特点而有可能具备这种“介质组调节”的治疗机制。清瘟败毒饮和醒脑静治疗温病疗效肯定,已经被证明可以影响多种炎症介质水平,故拟通过本研究探索清瘟败毒饮和醒脑静对SIRS实验动物模型炎症介质组的影响。研究方法:本研究是一项使用清瘟败毒饮和醒脑静治疗SIRS,并较大规模地平行检测多种血清炎症介质的实验,共包括4个部分。在“实验一”中,探索了不同剂量和不同次数注射脂多糖（LPS）制作新西兰兔温病实验动物模型的方法。在“实验二”中,通过间隔24h的2次LPS注射法（施瓦茨曼法）制作新西兰兔SIRS模型,使用含有不同剂量生石膏的清瘟败毒饮灌胃治疗。治疗后第1、2.5、5.5h测量肛温,观察神志、皮肤粘膜改变和其他症状;治疗后1、2.5h耳动脉采血,采用酶联免疫吸附法测定促炎介质IL-1、IL-6、IL-12、IL-18、TNF-α、IFN-γ和抑炎介质IL-4、IL-10、IL-13、TGF-β1;并进行病理检查。在“实验三”中,使用与实验二中相同的动物模型,使用醒脑静注射液耳缘静脉注射治疗SIRS。治疗后第1、2.5、5.5h测量肛温,观察神志、皮肤粘膜改变和其他症状;治疗后1、2.5h耳动脉采血,采用酶联免疫吸附法测定促炎介质IL-1、IL-6、IL-12、IL-18、TNF-α、IFN-γ和抑炎介质IL-4、IL-10、IL-13、TGF-β1;并进行病理检查。在“实验四”中,通过双变量相关分析、偏相关分析、聚类分析、因子分析、多元线性回归分析和Logistic回归分析等多元统计学方法研究实验一、二、三中49只新西兰兔的炎症介质检测指标和体温,探索炎症介质组的变化规律。研究结果:在不同剂量注射实验中,1次注射后实验动物出现发热、少动倦怠、呼吸增快等;2次注射后仍可出现发热、少动倦怠和呼吸增快,伴随耳缘静脉出血时间延长;随着注射脂多糖剂量增加,病情有加剧的趋势,大剂量注射后出现精神极度萎靡、耳缘冰冷等内毒素休克的表现,易导致死亡。在多次注射实验中,在7日中,等量或递增剂量的LPS每日1次注射均可引起发热。在验证实验中,第1次注射LPS后全部38只兔出现发热,其中2只于24h内死亡,再次注射LPS后,全部兔再次出现发热,继续观察48h,未再出现死亡。含有不同剂量生石膏的清瘟败毒饮治疗后1、2.5h,治疗组体温均低于对照组,差别有统计学意义。在治疗后1h,大剂量组的TNF-α水平低于对照组,TGF-β1水平高于对照组,差别有统计学意义,在全部炎症介质中,小剂量组的炎症介质水平常常介于对照组和大剂量组之间,而对照组的炎症介质水平从不会位于小、大剂量组之间。在治疗后2.5h,大剂量组的TNF-α水平低于对照组,差别有统计学意义,小、大剂量组的IL-4水平均高于对照组,差别接近有统计学意义（P=0.056）,小剂量组的炎症介质水平同样常常介于对照组和大剂量组之间。醒脑静治疗后1、2.5h体温均低于对照组,差别有统计学意义。醒脑静治疗后1h醒脑静组的TNF-α水平低于对照组,IL-18水平高于对照组,差别有统计学意义。醒脑静治疗后2.5h各种炎症介质的组间差别均无统计学意义。各治疗组相对于对照组的炎症介质变化趋势的比较结果显示,炎症介质组的变化具有一定的规律性,特别是对于小、大剂量的清瘟败毒饮组来说,几乎各时限所有的炎症介质改变的方向都是相同的。积矩相关系数、等级相关系数和偏相关系数的计算结果显示,各种抑炎介质之间均呈正相关,各种促炎介质之间多呈正相关,而促炎介质与抑炎介质之间的相关关系则比较复杂,部分炎症介质之间相关系数较高。指标聚类的结果显示,第一步将IL-12与IL-13聚为一类,第二步将IL-12、IL-13与TGF-β1聚为一类,共进行9步,最后一步将TNF-α与其他炎症介质聚类。因子分析得到3个公因子:第一个公因子包括IL-12、IL-13、TGF-β1、IL-4共4种炎症介质,第二个公因子包括IFN-γ、TNF-α、IL-18、IL-10共4种炎症介质,第三个公因子包括IL-1、IL-6、IL-10共3种炎症介质。在全变量回归分析、逐步回归分析和二分类逐步logistic回归分析中,均得到了有统计学意义的回归方程模型,但决定系数较低,有统计学意义的变量较少。结论:LPS致热效果肯定,不同剂量、不同次数的LPS注射可以成功制作卫、气、营、血各阶段动物模型。卫气分模型宜用单次静脉注射法,营血分或气血两燔证模型用间隔24h的两次LPS注射法,长期发热的温病模型如留恋气分证或肝肾阴伤证可用多次注射法,内闭外脱证模型使用大剂量LPS注射。含有不同剂量生石膏的清瘟败毒饮均具有退热作用,其中以大剂量组的退热作用更为显著。清瘟败毒饮的作用机制可能包括抑制促炎介质TNF-α和提升抑炎介质TGF-β1,因而具有抗炎作用。全部炎症介质数据的分布表现出较明显的规律性,提示含有不同剂量生石膏的清瘟败毒饮可能致使介质水平向着相同的方向改变,大剂量组的改变更为显著。醒脑静具有退热作用。醒脑静能够降低促炎介质TNF-α水平而抗炎,而提升IL-18水平的意义不明。炎症介质变化方向的规律性提示各组药物对介质组的作用机制有相似之处;各种炎症介质之间具有比较密切的关系;指标聚类的结果提示,IL-12、IL-13与TGF-β1的数据相似程度最高,而TNF-α的数据特点与其他炎症介质有较大区别;因子分析结果中的第一个公因子主要反映抑炎介质,而第二、三个公因子主要反映不同的促炎介质,提示了炎症介质组的变化特点。
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