MDR1基因及其多态性对兰索拉唑吸收作用的影响

论文摘要

目的:兰索拉唑（Lansoprazole,LPZ）是质子泵抑制剂,其临床口服吸收的药动学存在较大个体差异。LPZ在人体内由具有多态性的美芬妥因4’-羟化酶（CYP2C19）催化生成羟基兰索拉唑而代谢消除。CYP2C19代谢酶在不同基因型个体中的活性不同,是致使LPZ药代动力学存在个体差异的原因之一。然而P450代谢酶的活性差异只是影响LPZ的代谢消除,对其口服吸收过程并无影响,因此这一因素无法解释药物口服吸收的个体差异。P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）被认为是一种能量依赖的“药物溢出泵”（drug efflux pump）,能把进入细胞内的药物泵出至细胞外,从而影响药物的吸收、分布和排泄。人体肠道P-gp表达或功能的差异是造成其底物的口服吸收出现个体差异的重要原因。已有文献报道,P-gp编码基因MDR1的C3435T位点的基因型影响P-gp的表达和功能。因此,本课题通过研究MDR1多态性及相应P-gp对LPZ吸收的影响,探讨LPZ人体口服存在个体差异的机制,并寻找规律,为LPZ的个体化合理用药和临床疗效评估提供理论依据。方法:采用离体外翻小肠囊吸收模型考察P-gp抑制剂维拉帕米与环孢霉素A对LPZ小肠吸收的影响。18名受试者于试验当日空腹口服30 mg LPZ,采集0-16 h的外周静脉血,采用RRLC-MS/MS方法测定其血药浓度,并分析其药物代谢动力学参数。采用聚合酶链式反应-限制性片断长度多态性（PCR-RFLP）的方法对所采集全血样本进行MDR1基因型分析。应用单因素方差分析比较不同基因型组之间药物代谢动力学特征的差别。结果:1.离体外翻小肠囊吸收实验:与无P-gp逆转剂共孵育的LPZ组比较,100μg·mL-1维拉帕米和20μg·mL-1环孢霉素A均分别能使LPZ由粘膜侧到浆膜侧的透过量提高1.4倍和1.8倍。证明了P-gp为LPZ吸收的生物屏障。2.①受试者G2677A/T、C3435T基因分型:根据酶切产物进行MDR1基因分型,结果标明,2677GT/3435CC基因型（简称CC型）4人,2677GT/3435TT基因型（简称TT型）6人,2677GT/3435CT基因型（简称CT型）8人。②不同基因型受试者LPZ的药动学特征:我们采用Cmax、AUC0-3h、AUC0-∞、和Ka参数反映LPZ的吸收特点。与在CC、TT、CT型个体Cmax分别为908.3±130.1 ng·mL-1、1518.7±324.2 ng·mL-1和1645.1±825.7 ng·mL-1,CC型受试者的Cmax显著低于TT、CT型个体。同样,AUC0-3h在CC型受试者也显著低于TT、CT型个体,分别为1384.9±211.2 ng·h/mL、2722.4±551.9 ng·h/mL和3159.5±1269.7 ng·h/mL。在CC型、TT型和CT型三种不同基因型受试者的AUC0-∞分别为2730.7±503.8 ng·h/mL、4729.1±1384.3 ng·h/mL和7790.5±4283.8 ng·h/mL,AUC0-∞在CC型个体最低。Ka在基因型CC、TT和CT组的比值为1:2.4:2.8。上述结果显示,CC组药动学参数AUC0-∞、Cmax、AUC0-3h和Ka与CT、TT组相比差异具有显著性（p＜0.05）,而TT与CT组之间差异则无统计学意义。结论:P-gp的功能状态可影响LPZ的吸收,P-gp编码基因MDR1外显子26的不同基因型可能是影响LPZ药动学个体差异的重要原因,中国汉族人群2677GT/3435CC型个体对LPZ的口服吸收显著低于2677GT/3435TT型和2677GT/3435 CT型。

论文目录

• 致谢
• 摘要
• Abstract
• 缩写、符号清单、术语表
• 目次
• 1 引言
• 2 离体外翻小肠囊吸收实验
• 2.1 材料和方法
• 2.2 实验方法
• 2.3 结果
• 2.4 讨论
• 2.5 小结
• 3 MDR1基因多态性对兰索拉唑人体药代动力学的影响
• 3.1 材料
• 3.2 试验管理
• 3.3 试验方法
• 3.4 药动学分析
• 3.5 统计分析
• 3.6 结果
• 3.7 讨论
• 3.8 小结
• 4 结束语
• 参考文献
• 综述
• 参考文献
• 硕士期间发表的论文
• 作者简历