曹丽芳何春燕徐琼齐彬周平安（广东省农垦中心医院病理科524002）
【摘要】目的探讨乳腺叶状肿瘤的临床病理学特征、诊断和鉴别诊断。方法对16例乳腺叶状肿瘤的临床病理资料进行回顾性分析。结果16例患者中位年龄43岁。根据肿瘤间质细胞密度、生长方式、瘤细胞异型性、核分裂象和坏死进行乳腺叶状肿瘤分级，良性8例，交界性2例，恶性6例。免疫组化示间质细胞Vim均阳性，p53及Ki67阳性表达于恶性叶状肿瘤，良性叶状肿瘤CD34阳性，交界性叶状肿瘤CD34灶性阳性，恶性叶状肿瘤CD34阴性。结论乳腺叶状肿瘤病理学形态分为良性、交界性和恶性三类，免疫组化对恶性叶状肿瘤有一定表达。叶状肿瘤以手术治疗为首选，应根据其生物学行为特点和不同临床病理特征而选择不同的手术方式。
【关键词】乳腺叶状肿瘤临床病理特征免疫组化
【中图分类号】R730【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）02-0050-03
乳腺叶状肿瘤(phyllodestumours，PTs)是一种少见的乳腺肿瘤，是乳腺的一种富于细胞性纤维上皮性肿瘤，过去称为叶状囊肉瘤。2003年WHO将其命名为叶状肿瘤，并分为良性、交界性和恶性三个亚型。生物学特性和临床表现多样，组织学分类和治疗方法都存在着不同分歧。本文收集本院16例PTs的临床、病理资科并结合文献资科进行分析。
材料与方法
1.材料：收集本院2008年1月—2012年7月确诊PTs共16例，按WHO乳腺肿瘤组织学分类(2003)标准。
2.方法：所有标本均经10％福尔马林固定，常规脱水、石蜡包埋。切片厚4μm，行HE和EnVision二步法免疫组化染色，第一抗体分别为Vim、CD34、p53、Ki67。所有试剂均购自福州迈新生物技术开发有限公司，严格按照试剂说明书操作。Vim为胞质表达，CD34为胞质和(或)胞膜表达，p53、Ki67为胞核表达。阳性结果分别为胞膜、胞质或胞核有棕黄色颗粒附着。阴性结果为胞膜、胞质或胞核无着色。
结果
1.临床资料：16例PTs患者均为女性，良性8例、交界性2例、恶性6例。年龄20—63岁，中位年龄43岁。均为无痛性肿块而就诊，临床检查触之为边界尚清，肿块质地较硬，与皮肤无明显粘连，其中2例局部皮肤变薄，皮温增高，1例皮肤紫红色，表面有破溃。左乳7例，右乳9例。其中合并浸润性导管癌1例，合并同侧纤维腺瘤1例，合并对侧纤维腺瘤1例。病程l—360个月，中位病程12个月。2例(良性1例、恶性1例)短期内肿物有迅速增大的病史。4例(良性1例、交界性1例、恶性2例)有术后复发史，首次手术后复发时间范围5～36个月，中位复发时间12个月。
2.病理资料
2.1巨检：肿瘤大小1.3×2×2cm-8×13×16cm，与周围乳腺组织分界清楚10例，分界欠清6例，呈结节状、球形或分叶状，部分有包膜，切面膨出，见大小不等的裂隙或囊腔，呈粉色或灰白，质地中等。大的肿瘤，叶芽状卷曲裂隙的车辐状结构更加明显，小的肿瘤切面为均质状。2例伴粘液变性，6例质地细腻，呈鱼肉状，伴有出血、坏死。3例同侧腋窝淋巴结标本，最少4枚，最多20枚。
2.2组织学观察：肿瘤由上皮和富含梭形成纤维细胞的间质构成。上皮成分包括腺上皮和肌上皮两种细胞，被覆于导管、囊腔、裂隙和叶样突起的表面，除1例导管上皮异型增生，呈巢状、片状、条索状、腺样排列，其余分化好，排列规则，无异型。其中3例经多次取材才找到上皮成分。真正的肿瘤成分是过度增生的间质细胞，即不同分化程度的纤维母细胞，间质细胞丰富区以被覆上皮下最明显，间质细胞丰富，长梭形，排列呈编织状、网状、束状排列，疏密不一，其中8例梭形细胞核形态较一致，核分裂少见。2例伴有粘液变性。2例上皮下间质细胞适中，核分裂5-9／10HPF，细胞中度异型，分布不一致，无坏死，小部分区域与周围组织界欠清。6例上皮下间质细胞更加丰富，分布更为均密，核分裂>10／10HPF，细胞异型性明显，伴有坏死，出血，边缘浸润性生长。2例见异源性分化，送检同侧腋窝淋巴结除1例合并乳腺癌见癌转移外均未发生淋巴结转移。
2.3免疫组化结果：间质细胞Vim均阳性，p53及Ki-67阳性6例，大于10％。CD34阳性8例，CD34灶性阳性2例。
讨论
在西方国家，乳腺叶状肿瘤约占乳腺肿瘤的0.3％—1％和乳腺纤维上皮性肿瘤的2.5％[1]。1938年首先为Müller所认识，他用“叶状囊肉瘤”这一命名，但强调其具有良性生物学行为。1941年认识到该瘤具有恶性特征后，文献上有关于本瘤的含义和名称甚为混乱，此类肿瘤名称的使用含义不清，因此，世界卫生组织的分类提议应用广义的命名“分叶状肿瘤”(phyllodestumours，PTs)(简称叶状肿瘤)，然后根据组织学表现冠以良性、交界性、恶性[1]。
PTs可发生于任何年龄组，青少年少见，平均年龄为45岁。很少患者年龄在25岁以下，这与纤维腺瘤的年龄分布形成明显的对照。本病男性罕见,偶见于接受激素治疗和男性乳腺发育者[2]。目前PTs的发病原因尚不十分清楚，除种族、年龄、地域等因素外，可能还与卫生习惯、生育哺乳、内分泌变化等因素有关。不少学者认为主要与雌激素的分泌和代谢紊乱有关[3]。有报道在本病中12.5％曾患过纤维腺瘤，而且在同一肿瘤中，21％的病例可同时合并纤维腺瘤[4]。本组中2例(12.5％)有明确的乳腺病及纤维腺瘤手术史，2例(12.5％)同时合并纤维腺瘤。病程一般较长，肿瘤生长缓慢，可有肿块突然加速生长的病史，多数患者症状为无痛性实性肿块，多单侧发生。肿瘤直径变化较大，一般体积较大。本组中肿瘤大小1.3×2×2cm一8×13×16cm。有文献报道肿块直径为1.0-40.0cm,且多数直径>5.0cm[5]。肿瘤大小不一，因此PTs既不能仅凭大小做出诊断，也不能仅凭大小就排除诊断。肿瘤呈膨胀性生长，结节状，实性，外科手术易剥离，边界多较清楚，但一般无真性包膜，质韧，乳头可以变平，但肿瘤表面皮肤一般不受侵犯。切面叶状，色灰白、灰黄或淡粉，常见大小不等的裂隙或囊腔，内含清亮液体、血性液或胶冻样物。实性部分呈编织状，亦可呈息肉样突出囊腔，可见坏死、出血和粘液变性改变，因而切面色泽杂乱，有时还可见骨和软骨组织。良性肿瘤分叶、裂隙结构明显，恶性肿瘤质地细腻，呈鱼肉状，区域侵犯周围组织，伴有出血、坏死区。体积小的肿瘤多为实性，组织结构较均匀一致，裂隙及分叶状结构不明显。PTs是双向分化肿瘤，由纤维、上皮两种成分共同组成的一型肿瘤，上皮细胞由腺上皮和肌上皮细胞组成，常形成腺管或被覆于囊腔、裂隙之表面，细胞可正常、萎缩或增生，有时出现大汗腺化生或鳞状上皮化生，上皮细胞增生常见，增生呈乳头状，实质形或筛状，可有不典型增生及癌变（包括原位癌及浸润性癌）。本组中1例诊断为恶性混合瘤，部分为恶性PTs，部分为浸润性导管癌，该例部分区域间质细胞显著增生，具有明显多形性，核分裂象多见，其内可见裂隙状乳腺导管，上皮细胞无异型，诊断恶性PTs无异议，部分区域导管上皮异型增生，呈巢状、片状、条索状、腺样排列，可见病理性核分裂，间质细胞无异型，呈浸润性导管癌表现。WHO根据PTs组织学特征分为良性、交界性、恶性3种类型，可根据以下几方面来判断[6](1)间质细胞密度；(2)肿瘤生长方式；(3)瘤细胞异型性；(4)核分裂象；(5)肿瘤性坏死。间质细胞过度增生，由此形成的叶状结构主要用于乳腺上皮性肿瘤分类，是确定PTs的前提和必要条件，也是PTs与纤维腺瘤最重要鉴别点之一。间质增生程度随病理组织学等级的升高而有所增加。良性PTs间质细胞的密度比纤维腺瘤大，梭形细胞胞核形态单一，核分裂象罕见（<4／10HPF），边界清楚。恶性PTs间质细胞密度明显增加，细胞明显异型，核分裂象易见（>10／10HPF），肿瘤边界不清，呈浸润性生长，少数病例中出现脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤等异源性分化。由于肉瘤成分的过度生长，上皮成分有时需要多切面检查才能找到。交界性PTs特征界于良性和恶性之间。第2、3和4项中有2项具有恶性特征，出现片状坏死时可诊断恶性，如其他项均不具有恶性特征，出现片状坏死，则提示可能预后不良。
免疫组化[7]一般表现为Vim阳性，CD34在纤维腺瘤和良性、交界性、恶性PTs的表达呈现明显的降低趋势，p53及Ki-67阳性表达于恶性PTs，在良恶性区分上有帮助，而对于鉴别诊断并没有特异性。本组良性叶状肿瘤CD34阳性，p53及Ki-67阴性；交界性叶状肿瘤CD34灶性阳性，p53及Ki-67个别细胞阳性；恶性叶状肿瘤CD34阴性，p53及Ki-67阳性大于10％。
鉴别诊断：⑴纤维腺瘤尤其是青春型及富于细胞性纤维腺瘤：间质过度增生进而形成的分叶状结构，是PTs区别于青春型及富于细胞性纤维腺瘤的重要依据，PTs可有上皮下幼稚细胞带，上皮性腺管被挤压成长而不规则的裂隙，一般不短于1个半低倍视野（x10）或更长，有囊内瘤的特征结构，而纤维腺瘤见不到上皮下幼稚细胞带，分枝短，多不超过3/4个低倍视野（x10），小而短的分枝周围常有小叶样排列的增生腺管，肿瘤切除后极少复发。⑵导管周围间质肉瘤：此瘤罕见，一种界限不清的双向分化的病变。以局限在小管周围增生的间质细胞增生为特征，其小管保留开放的腺腔，缺乏分叶状结构，属于低度恶性，可复发。⑶梭形细胞化生的癌：化生性癌没有间质成分突入导管内生长的图象，可见到上皮成分和梭形细胞之间的过度，而PTs两种成分是相互独立的。免疫组化梭形细胞化生的癌其梭形细胞对CK、Vim、Actin、S-100均呈阳性反应,提示它们的肌上皮来源。
PTs切除后均易复发，不论组织学类型为良性，交界性和恶性。Taira[8]等认为影响PTs复发的危险因素有恶性程度、肿瘤大小、多灶性、切缘和肿瘤间质增生等，是多种因素相互影响的结果。外科手术切除是治疗PTs的首选方法。切除的范围主要取决于组织学类型，肿瘤的大小及其所占乳房的比例，而最初的手术方式、肿瘤切除范围不足是复发的主要原因。史凤毅[9]等研究认为，肿瘤复发率随病理组织学等级递增而升高，随手术切除范围的增大而下降，良性的行扩大切除术，复发的交界性和恶性肿瘤则要采用全乳房切除术。良性PTs不发生转移，完整切除肿瘤后不易复发；交界性PTs术后较少发生转移，但可局部复发；恶性的PTs术后可发生转移和复发，主要通过血行转移，转移的主要部位是肺和骨。淋巴结转移甚少见。本组1例良性、1例交界、2恶性者术后局部复发，可能与手术范围不够大有关。送检同侧腋窝淋巴结中除1例合并乳腺癌者均未发生淋巴结转移。扩大局部切除范围是治疗原发和复发病变的主要手段，手术范围应包括肿瘤边缘l-2cm，局部复发的肿瘤，应切边缘2-3cm。因此病理诊断PTs后，临床医师应重视PTs的高复发性，并依据肿瘤性质、大小、患者的年龄等因素给予恰当的术式。
参考文献
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