难溶性药物微粉颗粒的制备及其性能研究

论文摘要

由于微粉或纳米药物颗粒具有优良的溶出性能、较高的生物利用度、较小的毒副作用,以及可实现靶向输运,并可突破脑血屏障等生物屏障的优点,因此,药物微粉化技术的研究开发成为现代药学发展的重要方向。本论文对难溶性药物依贝沙坦（降血压类药物）微粉化过程进行了详细研究。同时,在前人研究工作的基础上,利用RPB制备出微粉化的头孢呋辛酯,并对其稳定性、体内外抑菌性和剂型等方面进行了研究。在对依贝沙坦微粉化的研究过程中,首先探索了不同的实验参数,如搅拌速度、溶液浓度、溶剂/反溶剂体积比、温度等对头孢呋辛酯药物颗粒形貌、粒径和粒度分布以及物理状态的影响。并对实验参数进行了优化,得到了依贝沙坦微粉的最优化制备条件：依贝沙坦甲醇溶液与水的体积比为1：20,体系温度在15℃,依贝沙坦-甲醇溶液的浓度在0.01g/mL,搅拌转速为1000r/min,60℃鼓风干燥,在这种条件下可以得到外观疏松,平均粒径在1-2μm左右的无定形依贝沙坦微粉。头孢呋辛酯稳定性实验结果显示微粉化后头孢呋辛酯在高温高湿环境下晶型会有所转变,而且在高温环境下更加容易团聚、结块,在高湿环境下易于吸水受潮；体外抑菌实验结果表明,微粉化头孢呋辛酯体外抗大肠杆菌作用略优于原料药,但是重现性结果不好；而体内抑菌实验结果则表明：微粉化头孢呋辛酯抗金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌的作用优于原料；溶出实验显示,微粉化的头孢呋辛酯片剂的溶出速率较原料药片剂快,提高约10%。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 微粉技术简介
• 1.2 药物微粉化技术
• 1.2.1 微粉化药物的优势
• 1.2.1.1 改善口服制剂的药物溶出度,提高生物利用度
• 1.2.1.2 靶向和定位释药
• 1.2.1.3 药物控释
• 1.2.2 微粉化药物的制备方法
• 1.2.2.1 气流粉碎法
• 1.2.2.2 球磨法
• 1.2.2.3 超临界流体技术
• 1.2.2.4 液相沉淀法
• 1.2.2.5 几种方法的比较
• 1.3 依贝沙坦简介
• 1.3.1 概述
• 1.3.2 依贝沙坦的多晶型现象
• 1.3.3 依贝沙坦的微粉化现状
• 1.4 结晶过程分析
• 1.4.1 晶核的形成
• 1.4.2 晶体的生长
• 1.5 头孢呋辛酯简介
• 1.5.1 概述
• 1.5.2 头孢呋辛酯现在研究情况
• 1.5.3 头孢呋辛酯微粉化研究情况
• 1.6 药物的稳定性简介
• 1.6.1 药物的稳定性
• 1.6.2 稳定性研究设计的要点
• 1.6.2.1 稳定性设计中样品的批次和规模
• 1.6.2.2 稳定性设计中样品的包装及放置条件
• 1.6.2.3 稳定性设计考察时间点
• 1.6.2.4 稳定性设计考察项目
• 1.7 微粉化头孢呋辛酯体外抗菌药理活性研究
• 1.7.1 目前抗菌药物体外抗菌活性评价方法
• 1.7.1.1 扩散法
• 1.7.1.2 稀释法
• 1.7.1.3 E-实验
• 1.7.2 抑菌实验
• 1.7.2.1 最低抑菌浓度（MIC）测定法
• 1.7.2.2 时间-抑菌曲线法（KCs）
• 1.7.3 抗菌药物体外抗菌活性评价方法分析
• 1.8 微粉化头孢呋辛酯体内抗菌活性研究
• 1.9 剂型的研究
• 1.9.1 片剂简介
• 1.9.2 片剂质量检查
• 1.9.3 溶出度的测定
• 1.9.3.1 溶出度测定的意义
• 1.9.3.2 溶出度测定的应用
• 1.10 选题的目的、意义及研究的主要内容
• 第二章 依贝沙坦微粉的制备与表征
• 2.1 引言
• 2.2 实验所需的原料及设备
• 2.2.1 实验原料及试剂
• 2.2.2 仪器和设备
• 2.3 实验方法
• 2.3.1 依贝沙坦在不同溶剂中饱和溶解度的测定
• 2.3.1.1 浓度-吸光度标准曲线的绘制
• 2.3.1.2 依贝沙坦饱和溶解度的测定
• 2.3.2 过饱和度的测定
• 2.3.3 烧杯中依贝沙坦微粉化粉体的制备
• 2.3.3.1 溶剂与反溶剂的筛选
• 2.3.3.2 实验过程
• 2.3.4 依贝沙坦的分析与表征
• 2.3.4.1 扫描电子显微镜（SEM）
• 2.3.4.2 傅立叶变换红外光谱（FI-IR）分析
• 2.3.4.3 X射线衍射（XRD）分析
• 2.4 结果与讨论
• 2.4.1 溶剂反溶剂体系的筛选
• 2.4.1.1 溶剂的选取
• 2.4.1.2 溶剂的选取
• 2.4.2 烧杯实验中最优工艺条件的确定
• 2.4.2.1 溶液反溶剂体积比的影响
• 2.4.2.2 依贝沙坦甲醇溶液浓度的影响
• 2.4.2.3 体系温度的影响
• 2.4.2.4 搅拌速度的影响
• 2.4.2.5 干燥方式的影响
• 2.4.2.6 依贝沙坦微粉的分子结构和晶型
• 2.5 本章小结
• 第三章 头孢呋辛酯微粉的稳定性、抑菌性及剂型研究
• 3.1 引言
• 3.2 实验所需的原料及设备
• 3.2.1 实验原料及试剂
• 3.2.2 仪器和设备
• 3.3 微粉化头孢呋辛酯的制备
• 3.3.1 顶空进样气相色谱法测溶剂残留
• 3.3.2 HPLC测定原料药和微粉化的头孢呋辛酯中A、B组分的比例
• 3.4 稳定性研究
• 3.5 微粉化头孢呋辛酯体外抑菌性研究
• 3.5.1 实验准备工作
• 3.5.2 体外抗菌实验中两种灭菌方法的比较
• 3.5.3 微粉化头孢呋辛酯最小抑菌浓度（MIC）的测定
• 3.6 微粉化头孢呋辛酯体内抗菌活性研究
• 3.6.1 用药前小鼠感染死亡实验
• 3.6.2 用药后小鼠感染死亡实验
• 3.7 片剂的制备与溶出研究
• 3.8 结果与讨论
• 3.8.1 RPB放大制备头孢呋辛酯（CFA）粉体实验结果
• 3.8.1.1 溶剂残留检测实验
• 3.8.1.2 HPLC测定原料药和微粉化的头孢呋辛酯中A、B组分的比例
• 3.8.1.3 浆料的干燥方式对于颗粒的影响
• 3.8.2 稳定性实验结果与讨论
• 3.8.3 体外抑菌性实验结果与讨论
• 3.8.3.1 两种灭菌方法头孢呋辛酯最低抑菌浓度结果
• 3.8.3.2 两种灭菌方法对头孢呋辛酯颗粒的影响
• 3.8.3.3 微粉化头孢呋辛酯体外抗菌活性结果
• 3.8.4 微粉化头孢呋辛酯体内抗菌结果
• 3.8.5 片剂溶出研究结果
• 3.9 本章小结
• 第四章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 研究成果及发表的学术论文
• 作者及导师简介
• 附件