海洋真菌中新型抗肿瘤活性物质的研究

论文摘要

自从1967年在美国生物工程学会上提出“向海洋要药”的口号以来,从海洋生物中分离到了许多结构新颖、活性独特的化合物。然而,随着海洋微生物代谢产物研究的进行,很多研究者认为原本从海洋动植物中分离到的生物活性物质的真正来源是与海洋生物共附生的海洋微生物,因此海洋微生物代谢产物的研究逐渐成为海洋天然产物研究领域的热点。有效的生物活性筛选模型能够提高寻找活性天然产物的效率。稻瘟霉生物活性筛选模型是以观察稻瘟霉分生孢子和菌丝的形态变化为指标的,在该模型指导下已经分离得到了一系列具有抗肿瘤、抗真菌作用的化合物,如rhizoxin,fusarielin A,phomopsidin等。本文以海洋真菌为研究对象,以寻找具有抗肿瘤或者抗真菌作用的化合物为目标。在稻瘟霉生物活性模型的指导下,对从1012株海洋真菌中选取的10株活性真菌的发酵培养液进行了系统的化学研究,从中分离得到了40个化合物,利用波谱分析等手段鉴定了其中32个。它们分别是:paxilline（1）,paspaline（2）,emeniveol（3）,12-demethylpaspaline-11-ene（4）,13-desoxypaxilline（5）,emindole SB（6）,paspaline B（7）,β-PC-M6（8）,pyrenocine A（9）,pyrenocine C（10）,pyrenocine E（11）,zearalenone（12）,8’-hydroxyzearalenone（13）,5’-hydroxyzearalenol（14）,zearalenol（15）,5’-hydroxyzearalenone（16）,7’-dehydrozearalenone（17）,fusarielin A（18）,fusarielin B（19）,fusarielin C（20）,fusarielin E（21）,5-（acetyloxy）-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-one（22）,fusapyrone（23）,deoxyfusapyrone（24）,asteltoxin（25）,cycloechinulin（26）,penicillic acid（27）,4-hydroxymellein（28）,α,β-dehydrocurvularin（29）,terrein（30）,ascochlorin（31）,mycophenolic acid（32）。其中化合物4,14,16,21为新化合物,化合物22为首次自天然物中分离得到,化合物3为首次从青霉属真菌中分离得到,并首次测定了化合物5和14的X-射线单晶衍射结构。化合物1-8的获得为重要的神经毒素paxilline（1）可能的生物合成途径提供了更多的化学证据,并在此基础上对已有的生物合成路线进行了补充和修正。对稻瘟霉模型的活性试验表明,化合物18能够引起稻瘟霉P-2b菌株的分生孢子和菌丝发生强烈的卷曲变形,对菌丝生长的最小抑制浓度为12.5μg/mL;化合物1,2,6,21,23-24对稻瘟霉P-2b菌株具有弱卷曲变形活性,对菌丝生长的最小抑制浓度分别为1.6,3.1,3.1,50,12.5和1.6μg/mL;化合物3-5,7,9,11-13,16-17,20,22,25,27-32对稻瘟霉P-2b菌株仅有抑制活性,对菌丝生长的最小抑制浓度在0.31-400μg/mL;其余化合物对稻瘟霉P-2b菌株无明显活性。对PC12细胞活性测试显示,化合物9-11,18-19和21在浓度为1-20μg/mL时具有诱导PC12细胞分化的活性;在浓度为5-20μg/mL时,化合物1-8和20对PC12细胞具有毒性。利用稻瘟霉模型跟踪分离得到的化合物与文献报道的抗真菌或细胞毒活性结果具有良好的一致性,证明该活性模型能够有效指导海洋真菌生物活性物质的分离。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 参考文献
• 第一章 海洋真菌活性菌株的筛选
• 一 稻瘟霉生物活性筛选模型
• 二 海洋真菌活性菌株的筛选
• 参考文献
• 第二章 海洋真菌Penicillium sp.98F16的生物活性物质研究
• 一 前言
• 二 Penicillium sp.98F16的次生代谢产物的分离纯化及结构鉴定
• 三 Penicillium sp.98F16的次生代谢产物的生物活性
• 四 paxilline的生物合成路线研究
• 参考文献
• 第三章 海洋真菌Fusarium sp.05ABR26的生物活性物质研究
• 一 前言
• 二 Fusarium sp.05ABR26的次生代谢产物的分离纯化及结构鉴定
• 三 Fusarium sp.05ABR26的次生代谢产物的生物活性
• 参考文献
• 第四章 海洋真菌Fusarium sp.05ABR97的生物活性物质研究
• 一 前言
• 二 Fusarium sp.05ABR97的次生代谢产物的分离纯化及结构鉴定
• 三 Fusarium sp.05ABR97的次生代谢产物的生物活性
• 参考文献
• 第五章 海洋真菌Fusarium sp.05ABR2&7的生物活性物质研究
• 一 前言
• 二 Fusarium sp.05ABR2&7的次生代谢产物的分离纯化及结构鉴定
• 三 Fusarium sp.05ABR2&7的次生代谢产物的生物活性
• 参考文献
• 第六章 海洋真菌Aspergillus sp.030CTF8-3a的生物活性物质研究
• 一 前言
• 二 Aspergillus sp.03OCTF8-3a的次生代谢产物的分离纯化结构鉴定
• 三 Aspergillus sp.03OCTF8-3a的次生代谢产物的生物活性
• 参考文献
• 第七章 其它活性菌株次生代谢产物的研究
• 一 菌株96F205的生物活性物质研究
• 二 菌株97F291的生物活性物质研究
• 三 菌株03OCTF1-2b的生物活性物质研究
• 四 菌株05ABR210的生物活性物质研究
• 参考文献
• 附录一 实验仪器、试剂和材料
• 谱图
• 致谢
• 攻读博士期间发表论文
• 综述:海洋真菌中抗肿瘤生物活性物质研究进展