王超平1高芬2（1青海大学医学院青海西宁810001;2青海大学附属医院呼吸内科青海西宁810001）
【中图分类号】R972+.4【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）01-0344-02
一肺动脉高压的定义和分类
肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，PAH)是一组由异源性疾病和不同发病机制引起的以肺血管阻力持续增加为特征的临床病理生理综合征，根据2008年第四届世界肺高压峰会制定的Dana分类，被分为五大类[1]：①肺动脉高压；②左心疾病相关肺动脉高压；③呼吸系统疾病和(或)低氧引起的肺动脉高压；④慢性血栓栓塞性肺动脉高压；⑤其他不明原因或多因素引起的肺动脉高压。诊断标准为：在海平面静息状态下心导管测定肺动脉平均压(MPAP)>25mmHg，或运动状态下MPAP≥30mmHg，或肺动脉收缩压(SPAP)>40mmHg。
二肺动脉高压的发病机制
肺动脉高压多继发于心肺疾病或肺血管本身的病变，只有少数是原发性疾病[2]，是以肺动脉压持续性、渐进性增高，导致右心室肥厚、右心衰竭并最终引起死亡为特征的一组疾病。其发病机制复杂，虽然对于肺动脉高压的研究已有100多年的历史，但是其发病机制至今尚未完全清楚[3]。认为主要是由于低氧、神经体液因素、先天或遗传等原因引起[4]。其中慢性低氧是引发肺动脉高压的最常见原因[5]。近年来细胞生物学和分子遗传学的飞速发展促进了肺动脉高压发病机制的深入研究，取得了许多重要成果，从而进一步带动了肺动脉高压诊断学和治疗学的进步。PAH具有复杂的病理改变，主要包括肺血管收缩性增强、肺血管构型重建、肺小血管内微血栓形成以及肺组织炎症反应。
目前认为，肺动脉高压的发生是涉及细胞、体液介质和分子遗传等多个途径。血管收缩、血管重构和原位血栓是肺动脉高压发生发展的重要病理、病理生理基础[6]，内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和血小板等细胞异常参与其形成，血管收缩因子和血管舒张因子、促进增殖因子和抑制增殖因子、促凝物质和抗凝物质等多种血管活性物质的失衡促进其发生。有实验[7]显示血管紧张素转化酶抑制剂不仅能够使肺动脉压力下降，而且还可以缓解肺血管结构重构的形成，从侧面说明血管紧张素Ⅱ促进高肺血流所致肺动脉结构重构的形成。
三血管紧张素Ⅱ概述
血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是已知最强的缩血管活性物质之一，是肾素--血管紧张素--醛固酮系统中最重要的活性成分，它是由AngⅠ在血管紧张素转化酶的作用下，水解产生的多肽（八肽）物质。人体的血管平滑机、肾上腺皮质球状带细胞以及脑的一些部位、心脏和肾脏器官的细胞上存在有血管紧张素受体。AngⅡ与血管紧张素受体结合，导致血管收缩、醛固酮释放、水钠潴留、平滑肌增生等[8]。血液循环内的AngⅡ主要在肺内产生，肾入球小动脉的近球细胞分泌的肾素作用于血管紧张素原，使之转化为AngⅠ，而肺血管内皮细胞含丰富的血管紧张素转换酶(ACE)，能将AngⅠ转化为AngⅡ，有研究表明单一剂量的AngⅠ通过1次肺循环，即有80％转化为AngⅡ。AngⅡ增高可产生以下作用：①直接或间接改变血管壁张力，使血流重新分布；②刺激血管平滑肌细胞(VSMC)分裂、增殖，参与血管重构。其机理是：AngⅡ与AngⅡ受体一1(AT-1)结合后，首先激活与鸟苷酸结合的调节蛋白(G蛋白)。G蛋白再激活细胞膜上的磷酯酶C。磷酯酶c水解二磷酸磷脂肌醇，产生三磷酸肌醇和二酰基甘油。二酰基甘油激活蛋白激酶C，引起细胞内Na+-H+交换增加，促进细胞有丝分裂。蛋白激酶C可诱导多种生长因子(PDGF、TGF-β)的基因表达。
四AngⅡ在肺动脉高压形成中的作用
肺血管收缩反应增强和肺血管结构重建是低氧性肺动脉高压形成的基础，AngⅡ在其中具有重要作用。血管紧张素转化酶抑制剂和AngⅡ受体阻断剂阻断AngⅡ的合成和作用部位，可减轻或延缓肺动脉高压及右室肥厚[9-13]。
1.肾素血管紧张素系统(RAS)
肾素血管紧张素系统(RAS)不仅是一个循环内分泌器官，而且还存在于许多组织如肾、脑、心血管中，通过自分泌和旁分泌发挥作用。AngⅡ是由其前体血管紧张素I通过血管紧张素转化酶(ACE)作用生成，这种ACE激活作用主要发生在肺脏的血管内皮，也同样出现在其他的血管床的内皮以及其他组织，包括心肌、冠状动脉、肾脏(局部RAS)。研究表明，心脏、肺组织等还可通过非ACE途径(丝氨酸蛋白激酶)产生内源性AngII[14-15]。
2.AngⅡ与肺血管收缩反应和肺血管、心脏结构重建肺血管内皮细胞腔面存在血管紧张素Ⅰ转化酶，可将10肽的AngⅠ羧基末端的两个氨基酸切掉，变为8肽的AngⅡ，以旁分泌的方式作用于血管平滑肌细胞。血管局部RAS也产生AngⅡ，并以自分泌方式作用于血管平滑肌细胞或经过旁分泌方式影响内皮细胞的功能。缺氧可促进AngⅡ的释放，导致肺血管收缩反应增强。Berkov指出，离体大鼠肺的灌注液中必需有AngⅡ的存在，给2％低氧时才能产生血管收缩，缺氧引起肺血管收缩的程度与灌注液中AngⅡ的含量成正比。AngⅡ除直接作用于肺血管外，还通过刺激肾上腺能神经末梢增加去甲肾上腺素的释放，间接调节肺血管张力。AngⅡ不仅是强烈的肺血管收缩剂，而且还具有较强的促进细胞分裂增生的能力。AngⅡ有生长因子作用，通过原癌基因c—fos，c—jun及c—myc引起心脏和血管增生肥大，形成重构而影响生理功能。如影响心肌细胞收缩、传导组织的传导、成纤维细胞的生长、冠状动脉阻力、冠状动脉内皮细胞释放血管活性肽、交感神经末梢去甲肾上腺素的释放等。
国内俸勇强，伍伟锋[16]等通过对70例先心病合并肺动脉高压患者进行研究，分别用放射免疫法测定各组患者术前和术后24h、1个月、3个月、6个月血浆AngⅡ浓度，发现先心病伴PH组患者血浆AngⅡ水平明显高于无PH组，(P<0.01)，血浆AngⅡ浓度与肺动脉压力呈显著正相关(r=0.715，P<0.05)。提示AngⅡ可能参与了先心病PH的发生、发展过程。这与Aidan等[17]的研究结果一致.
石岩，何诚[18]等通过对低温处理后的肉鸡进行研究，发现低温处理早期血浆、心脏组织血管紧张素都显著性升高，这种缩血管因子的分泌增加有可能增加肺血管的收缩性阻力。心脏组织的肾素一血管紧张素系统，通过升高外周阻力，使心脏前后负荷增加，有可能使右心室代偿性功能增强；同时血管紧张素通过细胞内的直接作用或激活交感神经递质，刺激心肌细胞生长，造成右心室肥厚。从而导致早期肺动脉高压的形成。
体外实验表明[13]，AngⅡ可直接促进PDGF、TGF-β、纤维母细胞生长因子等的合成。TGF-β主要引起VSMC肥大，而PDGF和纤维母细胞生长因子主要引起VSMC增殖。蛋白激酶C可促进某些原癌基因(如c—fos)的表达，促进VSMC增殖。蛋白激酶C尚可促进有丝分裂原相关的蛋白激酶的激活，促进细胞分裂、增殖，从而参与PAH的形成。
五展望
总之，PAH作为一种发病机制复杂、预后极差的疾病，其发病机制非常复杂的，参与的因子数量众多，随着研究的不断深入，人们有望发现并了解这一疾病复杂机制，从而更深入指导临床防治工作。
参考文献
[1]李爱萍．不同水平干预对AngII作用心肌细胞活力的影响[J]．军医进修学院学报，2004，25(4)：252-254．
[2]FujiyoshiY,MitsuokaK，deGrootBL，eta1．Stmctureandfunctionofwaterchannels[J]．CurrOpinStmctBi01．2002；12(4)：509-515
[3]俸勇强，伍伟锋。先心病肺动脉高压与血管紧张素Ⅱ的关系研究。右江民族医学院学报，2006，1,10-12.
[4]BolgerAP，SharmaR，LiW，eta1．Neurohormonalactivationandthechronicheartfailuresyndromeinadultswithcongenitalheartdisease[J]．Circulation，2002，106(1)：92—99．
[5]石岩，何诚。血管紧张素Ⅱ及内皮素在肉鸡肺动脉高压发病中的作用。中国实验动物学报，2003年9月第11卷第3期173-176。