论文摘要
目的:口腔崩解片（Orally disintegrating tablets）,简称口崩片,是近年来研发的一种固体制剂,遇唾液后约1060s即能迅速崩解、分散,患者无需或仅需少量水便可顺利服下药物。尤其适用于儿童、老人、吞咽有困难的病人及特定无水的情况用药。与普通制剂相比,具有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点,因此受到广泛关注。目前口腔崩解片的制备工艺主要有喷雾干燥法、固态溶液技术、湿法制粒压片法、直接压片法和冷冻干燥法等五种方法。其中前二种制备方法因工艺技术和操作过程复杂,成本高,设备要求严格等限制,工业化生产可行性不强。湿法制粒压片和直接压片法采用普通压片设备,工艺简单,但对辅料要求严格,常加入大量的填充剂和高效崩解剂,导致最终口感较差。冷冻干燥法是将加入药物和冻干保护剂的溶液通过低温减压,将水分直接升华除去。所得冻干产物富含空隙,在口腔内遇唾液能迅速溶解或崩解。方法:通过单因素考察确定以麦芽糖糊精为冻干保护剂,明胶溶液为粘合剂,吲达帕胺与PEG6000形成固体分散体,采用冷冻干燥法制备吲达帕胺冻干口崩片。采用正交试验设计筛选优化工艺,选择明胶溶液浓度、麦芽糖糊精用量、吲达帕胺与PEG6000形成固体分散体时的比例为影响因素,分别选取3个不同水平,按L9（34）正交试验优化工艺,综合评价口崩片硬度和崩解时限,通过极差分析和方差分析,确定口崩片的最佳制备工艺。对制成的口崩片进行质量控制研究,主要考察了有关物质、崩解时限、硬度、含量均匀度和溶出度等一系列制剂规定的检查项目,还考察了临界相对湿度和残留水分。在文献和预试验基础上,建立吲达帕胺含量测定的高效液相色谱分析方法。色谱条件为:色谱柱:Kromasil C18,4.6×250mm;流动相:磷酸盐溶液（2g磷酸二氢钾,3ml磷酸,3.5ml三乙胺溶于1000ml水）-乙腈-甲醇=55:40:5;检测波长:240 nm;流速:1.0 ml·min-1;进样量:20μl。体内药物动力学试验:以Beagle犬为试验动物,随机分为两组,分别口服给予吲达帕胺冻干口崩片和市售吲达帕胺片,洗脱一周后进行交叉试验。用高效液相色谱法测定其给药后不同时间的血药浓度,测定结果用非隔室模型进行处理,计算各种药物动力学参数。结果:对正交试验进行极差和方差分析,确定吲达帕胺冻干口崩片的最佳处方为0.5%明胶溶液,20%麦芽糖糊精,药物与PEG6000（1:10）形成固体分散体。吲达帕胺口崩片有关物质、溶出度和含量均匀度（A+1.80S=4.24）均符合规定;崩解时限为（12.4±3.2）s,硬度为（17.2±2.9）N,临界相对湿度为49.5%。残留水分为（2.56±0.45）%。吲达帕胺口崩片HPLC含量测定方法的系统适用性试验结果:吲达帕胺保留时间为9.28min,方法回收率为100.3%101.0%,日内精密度RSD为0.07%1.52%,日间精密度RSD为1.33%1.52%,符合药典规定,该方法能准确测定冻干口崩片中的吲达帕胺含量。冻干产物对湿度敏感,应该严格控制生产及贮存时环境的湿度。在高温、强光照射条件下,口崩片的性状、含量及溶出度均无明显变化,表明吲达帕胺口崩片对光和热均稳定。稳定性试验于60℃放置3月后,取样做溶出度及含量测定,结果无明显变化。吲达帕胺冻干口崩片（试验组）和吲达帕胺片（对照组）在Beagle犬体内的主要药物动力学参数为:达峰时间分别为（1.59±0.04）h和（2.71±0.08）h;峰浓度分别为（6.10±0.32）μg·ml-1和（5.89±0.44）μg·ml-1;AUC0–∞分别为（89.66±8.34）μg·h-1·ml-1和（ 67.58±2.56 ）μg·h-1·ml-1 ; MRT分别为（18.91±1.32）h和（16.80±0.90）h。统计分析表明两者AUC之间有显著性差异（p<0.05）,和对照组相比,试验组的相对生物利用度为132.7%。结论:以麦芽糖糊精、明胶溶液、药物与PEG6000形成的固体分散体制备的吲达帕胺冻干口崩片体外释药快,重现性好。同时建立了吲达帕胺冻干口崩片的鉴别、检查、含量测定和溶出度的方法,为考察口崩片的质量提供了可靠方法。体内试验证明口崩片的达峰时间比市售制剂早,而且提高了生物利用度。