促红细胞生成素及其衍生物抗癫痫大鼠心肌细胞凋亡及机制的研究

论文摘要

脑心综合征是指因脑部疾病（癫痫、脑出血、脑缺血、蛛网膜下腔出血、急性颅脑损伤、脑肿瘤、颅内炎症等）引发的神经-体液调节功能紊乱所导致的类似心肌缺血、心律失常、心肌梗塞或心力衰竭的一组症状。Janus激酶/信号转导子和转录激活子（JAK/STAT）通路在多种疾病病理过程中发挥重要作用,参与了癫痫、缺血等脑部疾病的病理过程。促红细胞生成素（EPO）是一种多功能性的细胞因子,除了具有造血活性外,还具有广泛的组织保护活性,可通过激活JAK2/STAT5通路抗细胞凋亡。但大剂量或长期使用EPO可能导致红细胞增多症、高血压、血栓形成等不良作用。近年来的研究发现促红细胞生成素衍生物-氨甲酰化促红细胞生成素（CEPO）,有与EPO相当的组织保护作用,而不表现促红细胞生成等不良作用。本研究应用杏仁核内注射海仁藻酸制备大鼠癫痫动物模型,建模前分别给予大鼠EPO、CEPO、AG490（JAK2抑制剂）尾静脉注射干预,观察大鼠癫痫发作后的行为学改变,及不同时间点心肌细胞凋亡、JAK2/STAT5 mRNA和caspase3、bcl-xl蛋白表达情况。研究结果显示,大鼠癫痫发作后可引起血压增高、心率增快,心肌细胞凋亡增多,JAK2、STAT5a、caspase3、bcl-xl表达增强,细胞凋亡率及JAK2 mRNA、STAT5a mRNA、caspase3、bcl-xl蛋白表达随癫痫时程延长而增高。EPO可通过进一步激活JAK2/STAT5信号通路上调bcl-xl、下调caspase3抗心肌细胞凋亡。CEPO也可通过上调bcl-xl、下调caspase3抗心肌细胞凋亡,且保护作用与EPO相当,但不激活JAK2/STAT5信号通路。探讨EPO、CEPO抗癫痫大鼠心肌细胞凋亡的作用及机制,可以为EPO、CEPO应用于临床提供理论基础。

论文目录

• 提要
• 英文缩略词
• 前言
• 第1篇 绪论
• 第1章 JAK/STAT 信号通路在心血管系统中作用的研究进展
• 1.1 JAK/STAT 途径简介
• 1.2 JAK/STAT 信号通路在心血管系统的病理生理学意义
• 1.3 总结和展望
• 第2章 促红细胞生成素及其衍生物研究进展
• 2.1 EPO 与缺血性心肌损伤
• 2.2 EPO 与心力衰竭
• 2.3 EPO 与促血管形成
• 2.4 促红细胞生成素衍生物（CEPO）
• 2.5 总结与展望
• 第3章 脑心综合征研究进展
• 3.1 脑出血并脑心综合征
• 3.2 脑缺血并脑心综合征
• 3.3 急性颅脑损伤并脑心综合征
• 3.4 癫痫与脑心综合征
• 3.5 结语
• 第2篇 实验研究
• 第1章 促红细胞生成素氨甲酰化衍生物的制备及癫痫模型的构建
• 1.1 材料与方法
• 1.2 结果
• 1.3 讨论
• 1.4 结论
• 第2章 EPO、CEPO 抗癫痫大鼠心肌细胞凋亡的作用
• 2.1 材料与方法
• 2.2 结果
• 2.3 讨论
• 2.4 结论
• 第3章 EPO、CEPO 抗癫痫大鼠心肌细胞凋亡的作用机制研究
• 3.1 材料与方法
• 3.2 结果
• 3.3 讨论
• 3.4 结论
• 第3篇 结论
• 创新点和展望
• 参考文献
• 攻读博士期间发表的学术论文及承担的课题
• 致谢
• 中文摘要
• ABSTRACT