温敏性嵌段共聚物的制备及其在药物缓释方面的应用研究

论文摘要

将具有环境刺激响应性的两亲嵌段共聚物用作药物载体,可以有效的提高药物疗效、降低药物毒副作用。聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）作为一种重要的温敏性聚合物,由于其相转变温度（LCST）接近人体体温,故成为一种在生物医学领域具有良好应用前景的高分子材料；聚乳酸（PLA）是一种具有良好生物相容性及可降解性的高分子材料,且其降解产物为二氧化碳和水,整个降解过程及降解产物都对生物体非常安全。故本研究结合PNIPAM的温度响应性与PLA良好的生物相容性及可降解性,制备了具有温敏性的两亲三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA,对其结构、温敏特性及其在水溶液中的自组装胶束形态进行了研究,并将其应用于抗癌药阿霉素（ADR）的负载,考察ADR的控制释放。研究内容包括：（1）首先采用自由基聚合制备了双端羟基PNIPAM均聚物（HO-PNIPAM-OH）,通过HO-PNIPAM-OH引发丙交酯开环聚合,成功制备了三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA,并对其结构及温敏特性进行了表征及测试。结果表明,疏水性链段PLA的引入使得三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA的相转变温度低于PNIPAM均聚物,且PLA链段越长,共聚物相转变温度越低。（2）对三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA水溶液光散射强度的研究表明,该共聚物在水溶液中自组装形成胶束,其粒径大约分布在75-80nm范围内,这种纳米尺寸的胶束具有潜在靶向性（对肿瘤组织的被动靶向性）；TEM测试结果显示,该共聚物胶束具有明显的“核-壳”结构,并以一壳多核的形式存在。（3）将三嵌段共聚物PLA-b-PNIPAM-b-PLA用作抗癌药阿霉素控制释放的载体。实验结果表明,该共聚物胶束具有良好的载药性能,且能有效延长药物释放时间,整个释药过程具有明显的温度依赖性。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 前言
• 1.2 两亲嵌段共聚物的制备
• 1.2.1 "活性"/可控自由基聚合
• 1.2.2 离子型活性聚合
• 1.2.3 缩聚偶合法
• 1.2.4 化学改性
• 1.3 两亲嵌段共聚物自组装胶束
• 1.3.1 两亲嵌段共聚物胶束的形成机理
• 1.3.2 影响两亲嵌段共聚物胶束形成的因素
• 1.4 两亲嵌段共聚物在药物缓释方面的应用
• 1.4.1 两亲嵌段共聚物胶束用于药物载体的优势
• 1.4.2 两亲嵌段共聚物载药胶束的制备
• 1.4.3 影响两亲嵌段共聚物胶束载药能力的因素
• 1.5 基于PNIPAM的温敏性嵌段共聚物载药胶束
• 1.5.1 PNIPAM的结构与相转变行为
• 1.5.2 基于PNIPAM的两亲嵌段共聚物在药物缓释方面的应用
• 1.6 聚乳酸
• 1.7 论文研究的意义和内容
• 第二章 实验部分
• 2.1 原料与仪器
• 2.1.1 原料
• 2.1.2 实验仪器与型号
• 2.1.3 原料和试剂精制
• 2.2 实验方法
• 2.2.1 双端羟基HO-PNIPAM-OH的制备
• 2.2.2 单端羟基PNIPAM-OH的制备
• 2.2.3 三嵌段共聚物PLA-PNIPAM-PLA的制备
• 2.2.4 两嵌段共聚物PNIPAM-PLA的制备
• 2.2.5 共聚物PLA-PNIPAM-PLA载药胶束的制备
• 2.2.6 N-甲氧基甲基-N-异丙基丙烯酰胺的合成
• 2.2.7 含端羟基的RAFT聚合链转移剂CTA-OH的合成
• 2.3 结构表征
• 2.3.1 红外光谱分析
• 1H-NMR）'>2.3.2 核磁分析（¹H-NMR）
• 2.3.3 凝胶渗透色谱（GPC）
• 2.3.4 透射电子显微镜（TEM）
• 2.4 性能测试
• 2.4.1 动态光散射（DLS）
• 2.4.2 差示扫描量热法（DSC）
• 2.4.3 阿霉素/共聚物载药胶束的体外释放测试
• 第三章 结果与讨论
• 3.1 两亲嵌段共聚物的制备及表征
• 3.1.1 嵌段共聚物PLA-PNIPAM-PLA的红外表征
• 1H-NMR表征'>3.1.2 嵌段共聚物PLA-PNIPAM-PLA的¹H-NMR表征
• 3.1.3 嵌段共聚物PLA-PNIPAM-PLA的分子量
• 3.2 两亲嵌段共聚物的性能研究
• 3.2.1 动态光散射测定LCST
• 3.2.2 DSC测LCST
• 3.2.3 TEM胶束形态研究
• 3.3 阿霉素的体外释放研究
• 3.3.1 测定波长的选择
• 3.3.2 确定阿霉素标准曲线
• 3.3.3 载药量及包封率的确定
• 3.3.4 阿霉素体外释放实验
• 3.4 N-甲氧基甲基N-异丙基丙烯酰胺的合成与表征
• 1H-NMR表征'>3.4.1 N-甲氧基甲基-N-异丙基丙烯酰胺的结构¹H-NMR表征
• 3.4.2 实验总结
• 3.5 端羟基RAFT聚合链转移剂的合成与表征
• 3.5.1 二硫代羧酸的红外表征
• 3.5.2 酸性条件下制备的CTA-OH结构表征
• 3.5.3 碱性条件下制备的CTA-OH结构表征
• 3.5.4 实验总结
• 第四章 结论
• 参考文献
• 研究成果及发表的学术论文
• 致谢
• 作者和导师简介
• 硕士研究生学位论文答辩委员会决议书