新型萘系硫杂环类化合物的设计、合成及其生物活性研究

论文摘要

DNA嵌入剂在研究小分子与DNA的相互作用以及肿瘤治疗中都有着极其重要的用途。作为DNA嵌入剂,它们一般都具有平面刚性结构和大共轭π键。同时,人工核酸酶的设计、合成,无论从化学、生物学或者药学的角度,都具有非常重要的理论及现实意义。 通过在萘酰亚胺母体上并入噻唑杂环,设计并合成了一系列新型的具有角型结构的萘酰亚胺类化合物。三氟甲基取代的化合物具有最高的DNA嵌入活性、抑制A549肿瘤细胞的活性和DNA光敏切割活性。甲基取代的化合物对P388肿瘤细胞具有最高的抑制活性。 通过在萘酰亚胺母体上区域选择性的并入2-氨基噻唑杂环,设计并合成了一系列新型的分别具有线型和角型结构的萘酰亚胺异构体。其中具有线型结构的化合物比对应的角型异构体具有更高的生物活性。 通过对2-氨基噻唑并萘酰亚胺进行改造,设计并合成了一系列新型的具有线型结构的萘酰亚胺类化合物。这些化合物对A549人肺癌细胞、P388小鼠白血病细胞和HL-60人白血病细胞都具有高效的抑制活性。 通过HgO调节的脱羧反应,设计并合成了一系列新型的2-取代苯基噻唑并萘酰胺类化合物。甲氧基取代的化合物具有最高的DNA嵌入活性。含有供电性基团的化合物比含有吸电性基团的化合物具有更高的DNA光敏切割活性。 设计并合成了一系列新型的胺链分别在母体结构的5-,6-位上的2-取代苯基噻唑、噻二唑并萘酰胺类化合物。胺链在6-位上的化合物比对应的胺链在5-位上的异构体具有更高的的抗肿瘤和DNA光敏切割活性。 设计并合成了一系列新型的苯并噻吩、苯并噻吨并萘酰胺类化合物。苯并噻吩类萘酰胺具有较高的DNA嵌入活性,而苯并噻吨类萘酰胺具有较高的DNA光敏切割活性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 1 文献综述
• 1.1 DNA嵌入剂与DNA的相互作用
• 1.1.1 研究小分子化合物与DNA的相互作用的意义
• 1.1.2 小分子与DNA的作用方式
• 1.1.3 DNA嵌入剂的作用方式
• 1.2 DNA嵌入剂作为抗癌试剂的研究进展
• 1.2.1 作为抗癌试剂研究的DNA嵌入剂种类
• 1.2.2 萘酰亚胺类DNA嵌入剂作为抗癌试剂的研究进展
• 1.3 人工光核酸酶（DNA光敏切割剂）的研究进展
• 1.3.1 人工核酸酶的应用
• 1.3.2 人工光核酸酶的种类
• 1.4 本研究工作的主要内容
• 2 新型噻唑并萘酰亚胺类化合物的设计、合成及其生物活性测试
• 2.1 新型角型取代噻唑并萘酰的设计、合成及其生物活性测试
• 2.1.1 分子设计
• 2.1.2 角型取代噻唑并萘酰亚胺的合成
• 2.1.3 角型取代噻唑并萘酰亚胺的光谱数据
• 2.1.4 角型取代噻唑并萘酰亚胺的DNA嵌入活性
• 2.1.5 角型取代噻唑并萘酰亚胺的的抗肿瘤活性
• 2.1.6 角型噻唑并萘酰亚胺的DNA光敏切割活性
• 2.2 2-氨基噻唑并萘酰亚胺类化合物的设计、合成及其生物活性测试
• 2.2.1 分子设计
• 2.2.2 2-氨基噻唑并萘酰亚胺的合成
• 2.2.3 2-氨基噻唑并萘酰亚胺的光谱数据以及DNA嵌入活性
• 2.2.4 2-氨基噻唑并萘酰亚胺的抗肿瘤活性
• 2.2.5 2-氨基噻唑并萘酰亚胺的DNA光敏切割活性
• 2.3 新型线型取代噻唑并萘酰的设计、合成及其生物活性测试
• 2.3.1 分子设计
• 2.3.2 线型取代噻唑并萘酰亚胺的合成路线
• 2.3.3 线型取代噻唑并萘酰亚胺的光谱数据及其DNA嵌入活性
• 2.3.4 线型取代噻唑并萘酰亚胺的的抗肿瘤活性
• 2.3.5 线型取代噻唑并萘酰亚胺的光敏切割活性及机理研究
• 2.4 新型噻唑并萘酰亚胺类化合物的生物活性比较及其活性差异初探
• 2.4.1 噻唑并萘酰亚胺的DNA嵌入活性比较及其活性差异初探
• 2.4.2 噻唑并萘酰亚胺的抗肿瘤活性活性比较及其活性差异初探
• 2.4.3 噻唑并萘酰亚胺的DNA光敏切割活性比较及其活性差异初探
• 2.5 实验部分
• 2.5.1 仪器与试剂
• 2.5.2 荧光光谱法测量化合物对CT-DNA的嵌入作用
• 2.5.3 体外抑制肿瘤细胞生长活性测试方法
• 2.5.4 化合物对DNA的光敏切割实验
• 2.5.5 目标化合物的合成及结构表征
• 2.6 本章小结
• 3 新型硫杂环并萘酰胺类化合物的设计、合成及其生物活性测试
• 3.1 新型2-取代苯基噻唑并萘酰胺的设计、合成及其生物活性测试
• 3.1.1 分子设计
• 3.1.2 2-取代苯基噻唑并-5-萘酰胺的合成
• 3.1.3 2-取代苯基噻唑并-5-萘酰胺的光谱数据
• 3.1.4 2-取代苯基噻唑并-5-萘酰胺的DNA嵌入活性
• 3.1.5 2-取代苯基噻唑并-5-萘酰胺的抗肿瘤活性
• 3.1.6 2-取代苯基噻唑并-5-萘酰胺的DNA光敏切割活性
• 3.1.7 2-取代苯基噻唑并-5-萘酰胺光敏切割机理研究
• 3.2 噻唑、噻二唑-5-，6-萘酰胺的设计、合成及其生物活性研究
• 3.2.1 分子设计
• 3.2.2 噻唑、噻二唑并-5-，6-萘酰胺的合成
• 3.2.3 噻唑、噻二唑并-5-，6-萘酰胺的光谱数据
• 3.2.4 噻唑、噻二唑并-5-，6-萘酰胺的DNA嵌入活性
• 3.2.5 噻唑、噻二唑并-5-，6-萘酰胺的抗肿瘤活性
• 3.2.6 噻唑、噻二唑并-5-，6-萘酰胺的DNA光敏切割活性
• 3.2.7 噻唑、噻二唑并-5-，6-萘酰胺的DNA的光敏切割机理
• 3.3 苯并噻吩、苯并噻吨并萘酰胺的设计、合成及其生物活性研究
• 3.3.1 分子设计
• 3.3.2 苯并噻吩、苯并噻吨类萘酰胺的合成
• 3.3.3 苯并噻吩、苯并噻吨萘酰胺的光谱数据及DNA嵌入活性
• 3.3.4 苯并噻吩、苯并噻吨类萘酰胺的抗肿瘤活性
• 3.3.5 苯并噻吩、苯并噻吨类萘酰胺的DNA光敏切割活性
• 3.4 硫杂环并萘酰胺类化合物的生物活性比较及其活性差异初探
• 3.4.1 硫杂环并萘酰胺的DNA嵌入活性比较及其活性差异初探
• 3.4.2 硫杂环并萘酰胺的抗肿瘤活性活性比较及其活性差异初探
• 3.4.3 硫杂环并萘酰胺的DNA光敏切割活性比较及其活性差异初探
• 3.5 实验部分
• 3.5.1 仪器与试剂
• 3.5.2 荧光光谱法测量化合物对CT-DNA的嵌入作用
• 3.5.3 体外抑制肿瘤细胞生长活性测试方法
• 3.5.4 目标化合物的合成及结构表征
• 3.6 本章小结
• 4 萘系硫杂环类DNA嵌入剂作为水解型人工核酸酶的研究
• 4.1 水解型人工核酸酶的研究意义
• 4.2 水解型人工核酸酶的种类
• 4.2.1 核酸酶模拟物
• 4.2.2 金属离子及其络合物
• 4.3 实验方案设计
• 4.4 噻唑并萘酰亚胺类化合物对超螺旋DNA的水解活性
• 4.4.1 萘酰亚胺类类化合物的结构
• 2对pBR322 DNA水解的时间梯度实验'>4.4.2 化合物C₂对pBR322 DNA水解的时间梯度实验
• 2对pBR322 DNA水解的浓度梯度实验'>4.4.3 化合物C₂对pBR322 DNA水解的浓度梯度实验
• 2对不同大小的超螺旋DNA水解的1／2规律'>4.3.4 化合物C₂对不同大小的超螺旋DNA水解的1／2规律
• 4.3.5 萘酰亚胺类化合物对pBR322 DNA水解的1／2规律
• 2对pBR322 DNA水解的序列测定'>4.4.6 化合物C₂对pBR322 DNA水解的序列测定
• 2对pBR322 DNA水解的机理实验'>4.4.7 化合物C₂对pBR322 DNA水解的机理实验
• 4.5 硫杂环并萘酰胺类化合物对超螺旋DNA的水解活性
• 4.5.1 硫杂环并萘酰胺类DNA嵌入剂的结构
• 4.5.2 硫杂环并萘酰胺类化合物对超螺旋DNA的水解活性
• 4.6 实验部分
• 4.6.1 仪器与试剂
• 4.6.2 化合物对pBR322 DNA的加热水解实验
• 4.6.3 DNA克隆和序列检测
• 4.7 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 攻读博士学位期间发表学术论文情况
• 创新点摘要
• 致谢
• 大连理工大学学位论文版权使用授权书