论文摘要
盐酸巴尼地平（Barnidipine hydrochloride, BN）是新型长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂中第一个单一光学异构体,广泛应用于高血压的治疗。该药特异性地作用于血管平滑肌的细胞膜的钙通道,抑制钙离子流入细胞内,选择性地使外周血管的平滑肌松驰,具有持久、显著的降压作用。BN的脂溶性强,水溶性差,且首过作用非常显著,口服生物利用度很低[1]。故本研究在采用包合技术改善药物的稳定性与水溶性的基础上,研制新型非口服缓释剂型——口腔粘附片,以提高其生物利用度。本实验选用羟丙基-β-环糊精（Hydroxypropyl-bata-Cyclodextrin,HP-β-CD）为包合材料,采用超声-冷冻干燥法制备的盐酸巴尼地平-羟丙基-β-环糊精包合物（BN-HP-β-CD）,并通过对载药量和包合率的综合评分,采用正交设计优化制备工艺,确定优化工艺条件为:BN: HP-β-CD物质的量比为1:2,超声时间为40min,超声功率为90%。同时对优化后的包合物进行以下研究。包合比的测定及相溶解度的研究表明包合物的主客分子比为1:1。X-射线衍射表明盐酸巴尼地平在包合物中以无定形状态分散,其增溶机制可能与晶格点阵面间距、晶粒大小及晶格取向等参数的改变密切相关;示差扫描量热法显示包合物和物理混合物的能量随温度变化而不同。傅立叶红外扫描图谱证实在包合物的形成的过程中环糊精与盐酸巴尼地平发生了作用,形成了无定形状态的新物相;扫描电镜进一步直观的验证了包合物形成了不同于原料药和物理混合物的新形态。采用优化工艺所制备的包合物溶出速率显著提高。在此基础上,我们以粘附力、盐酸巴尼地平体外释放度及压片物料的流动性为考察指标,进行口腔粘附片的处方筛选,先进行单因素筛选,分别考察内外层片的粘附剂、润滑剂的种类、用量。进一步采用四因素三水平正交试验设计对粘附剂、润滑剂的用量进行了优化,得出盐酸巴尼地平口腔粘附片的最终处方:内层片含包合物32mg（相当于盐酸巴尼地平5mg）,卡波姆934P（CP934P）16mg,羟丙甲基纤维素（HPMC）4mg。外层片含CP934P24mg,HPMC24mg,硬脂酸镁1%（100mg/片）,硬度为5～7Kg。本文采用紫外分光光度法测定粘附片的体外释放度,本法简单灵敏,准确度高且经济方便;并试制备三批样品（批号为090208、090209、090210）分别测定其粘附力和体外释放度,考察制备工艺的稳定性。盐酸巴尼地平口腔粘附片的质量评价中,建立了反相高效液相色谱法测定盐酸巴尼地平含量的方法,通过系列方法学试验证明用高效液相法作为本品的含量测定方法具有精密度高,回收率高,线性、重现性好,简便、快速等优点。稳定性影响因素试验表明制剂在60℃高温的条件下较稳定,但在光照条件下,盐酸巴尼地平含量明显降低;在75%高湿条件下,第10天含量和溶出度下降。表明光照和湿度对制剂的质量有影响,提示本品应避光密封保存。稳定性加速试验表明:制剂经包装后稳定性良好,温度湿度变化对盐酸巴尼地平含量影响较小,符合中华人民共和国药典（2005版）的规定,为提供新型盐酸巴尼地平制剂打下基础。
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