白细胞介素-12对博莱霉素致大鼠肺纤维化的治疗作用

论文摘要

背景:肺纤维化是许多病因不同的肺间质疾病的共同结局,包括特发性肺纤维化（IPF）、尘肺、过敏性肺炎、药物和放射线导致的纤维化及与胶原血管病有关的致纤维化肺泡炎等。IPF是一种原因不明、主要以持续性肺损伤、进展性纤维化、肺泡结构扭曲,功能丧失为特征的疾病。组织病理学改变为普通型间质性肺炎（UIP）,即病变不均一性,正常组织与间质纤维化、蜂窝肺、纤维母细胞灶交错存在,患者常于5年内死亡。由于该病的发病原因以及细胞、分子机制不明确,目前药物治疗对改变疾病预后无益,寻找确切有效的治疗方法成为改善IPF患者预后,提高生存率的迫切需要。近年来,有学者提出,Th1/Th2失衡可能在肺纤维化的发病过程中起重要作用[1,2,3],Th1型细胞因子以γ-干扰素（IFN-γ）为代表,可能促进正常组织结构的修复,Th2型细胞因子以白细胞介素-4（lL-4）为代表,可能引起过度的损伤修复,细胞外基质蛋白沉积和纤维化。当Th1/Th2型细胞因子平衡向Th2型细胞因子偏移时,可导致纤维化发生。白细胞介素-12（IL-12）可以促使Th1细胞的增殖分化产生Th1型细胞因子,抑制Th2细胞的增殖分化。一般认为IL-4、IFN-γ及IL-12的相互作用是维持Th1与Th2细胞平衡的关键,形成了Th1细胞与Th2细胞之间的相互抑制。这为肺纤维化发病机制和治疗方法的研究指出了新的方向。目的:研究IL-12对博莱霉素（BLM）致大鼠肺纤维化的治疗作用及机制的探讨。方法:采用成组设计,雌性Wistar大鼠60只,按照完全随机的方法分为4组,即BLM模型组、IL-12干预组、牛血清白蛋白（BSA）治疗对照组以及生理盐水（NS）对照组。经气管滴入给予BLM制备肺纤维化大鼠模型,生理盐水对照组给予同等体积的生理盐水。制模后1-12天后腹腔注射干预药物,IL-12组给予IL-12溶液,BSA组给予BSA溶液。制模完成后第7、14、28d每组各处死5只大鼠,并观察其病理改变、肺脏重量、肺系数、肺组织匀浆中羟脯氨酸（Hyp）水平的变化,对病理切片进行肺泡炎和纤维化评分和灰度百分比分析。测定支气管肺泡灌洗液（BALF）中IL-4、IFN-γ水平,计算IL-4/ IFN-γ比值。结果:1)与第IL-12组比较,BLM组出现明显肺泡炎及纤维化,肺脏重量、肺系数、肺组织匀浆中Hyp含量增加,肺泡炎及纤维化评分增高,BALF中IL-4增加、IL-4/IFN-γ比值增高,差异有统计学意义（P值分别<0.05, 0.01, 0.01, 0.01, 0.01,0.01, 0.01）;灰度分析示7,14 d深染区百分比增加（P<0.01）,7 d时浅染区百分比增加（P<0.05）,但是BALF中IFN-γ减少（P <0.05）,差异有统计学意义; 2) BSA组各个指标同BLM组比较差异无统计学意义;3) IL-12组与第BLM、BSA组比较肺泡炎及纤维化程度均减轻, 7,14 d时的肺泡炎评分、深染区百分比以及28 d时肺纤维化评分、浅染区百分比减少,肺脏重量（7 d时）,肺系数、Hyp含量,BALF中IL-4含量减少, IL-4/IFN-γ比值减低,差异有统计学意义（P值分别<0.05,0.01,0.05,0.01,0.01,0.05, 0.01,0.01,0.01） ,但是IFN-γ含量增加（P<0.01）。结论:IL-12能通过调整Th1/Th2型细胞因子的平衡而对BLM所致大鼠肺纤维化发挥抗肺纤维化作用。

论文目录

• 符号说明
• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一部分 白细胞介素-12 对博莱霉素致大鼠肺纤维化模型的干预作用
• 材料和方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 第二部分 白细胞介素-12 对Th1/Th2 型细胞因子的调整作用
• 材料和方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 附图
• 参考文献
• 文献综述
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学术论文