基于β-环糊精的两亲聚合物胶束给药系统的研究

论文摘要

本课题以β-环糊精（β-CD）为中心,在其伯羟基位上引入聚乙二醇单甲醚-聚乳酸或聚乙二醇单甲醚-聚己内酯高分子链,得到了基于β-CD的两亲聚合物sPEL/CDs及sPEC/CDs。聚合物的结构用FT-IR、1H NMR和GPC进行了表征。通过芘荧光光谱法研究了sPEL/CDs及sPEC/CDs在水溶液中的胶束化行为,其临界胶束浓度（CMC）在0.00092-0.01mg/ml范围内,且随着疏水链段长度的增加聚合物胶束的CMC减小。以阿霉素为模型药物,采用薄膜分散法和乳化-溶剂挥发法制备载药胶束,考察了不同载药方法对载药量和包封率的影响。结果表明,薄膜分散法制备的胶束粒径较小,载药量和包封率较高,但易于受到聚合物材料水溶性的影响;乳化-溶剂挥发法制备的载药胶束载药量和包封率较高且不受聚合物材料水溶性的影响。对于乳化-溶剂挥发法载药,详细考察了不同投药比、不同材料对载药情况的影响。随着疏水链的增长,聚合物胶束的包封率及载药量均有所提高。透射电镜表明胶束的形态为较为规整的球形且分布均匀,在100-300nm之间。体外释放实验表明,阿霉素体外释放具有pH敏感性,在低pH条件下（如pH=5.0）释放速度较快。另外,随着聚合物材料中疏水链的缩短和载药量的减小,释放速率会有所加快。与疏水链为PLA的聚合物材料相比,疏水链为PCL的聚合物在正常生理条件下（pH=7.4）表现出更为缓慢的药物释放行为。用MTT法考察材料的体外细胞毒性,结果表明所合成的sPEL/CDs及sPEC/CDs基本无细胞毒性,材料具有良好的生物相容性。MTT法并结合流式细胞术和激光共聚焦显微镜考察了载药胶束的体外细胞毒性,结果表明,随着疏水链的增长,载药胶束的体外细胞毒性有所增强。与游离药物阿霉素相比,载药胶束对耐药株MCF-7/ADR的细胞毒性明显提高,说明载药胶束在一定程度上可以逆转耐药株的耐药性。利用R-123在细胞内的积累考察了聚合物自身对于P-gp蛋白的抑制作用,结果表明,聚合物sPEL/CDs及sPEC/CDs自身具有较强的P-gp蛋白抑制作用,其抑制效果与P-gp蛋白抑制CsA相当或优于CsA。随着疏水链的加长抑制效果加强,且疏水链为PCL的聚合物胶束效果更为明显。大鼠体内药动学实验表明胶束能延长阿霉素的半衰期,能明显增加AUC,具有长循环能力。载药聚合物胶束对于ICR小鼠肺部B16细胞的生长具有显著的抑制作用作为肿瘤被动靶向给药系统的载体,该类基于β-CD的两亲聚合物（sPEL/CDs及sPEC/CDs）具有良好的应用前景,值得进行深入的研究。

论文目录

• 致谢
• 摘要
• ABSTRACT
• 缩略语
• 目次
• 引言
• 第1章 基于β-环糊精的两亲聚合物的合成及表征
• 1.1 引言
• 1.2 实验部分
• 1.2.1 原料和仪器
• 1.2.2 基于β-CD的两亲星型聚合物（sPEL/CD）和（sPEC/CD）的合成
• 1.2.3 两亲聚合物sPEL/CD和sPEC/CD结构表征
• 1.2.4 sPEL/CD和sPEC/CD在水溶液中胶束化的研究
• 1.3 结果与讨论
• 1.3.1 mPEL、mPEC嵌段共聚物的合成与表征
• 1.3.2 β-CD与mPEL及mPEC的偶联
• 1.3.3 聚合物临界胶束浓度（CMC）
• 1.3.4 胶束粒径的测定
• 1.4 本章小结
• 第2章 基于β-环糊精的两亲聚合物载药胶束的制备及体外释放行为研究
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 材料与仪器
• 2.2.2 实验方法
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 检测方法确立
• 2.3.2 胶束载药
• 2.3.3 载药胶束的粒径及形态
• 2.3.4 体外释放行为考察
• 2.3.5 材料的体外降解及稳定性初步研究
• 2.4 本章小结
• 第3章 基于β-环糊精的两亲聚合物载药胶束体外细胞毒性研究
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 原料与仪器
• 3.2.2 实验方法
• 3.2.3 细胞药物摄取考察
• 3.2.4 材料耐药性考察研究
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 聚合物材料的生物相容性
• 3.3.2 载药胶束细胞毒性
• 3.3.3 细胞药物摄取考察
• 3.3.4 R-123细胞摄取
• 3.4 本章小结
• 第4章 阿霉素聚合物胶束的药动学考察及药效学初步研究
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 原料与仪器
• 4.2.2 实验部分
• 4.2.3 方法学评价
• 4.2.4 药动学实验
• 4.2.5 载药阿霉素胶束药效学初步考察
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 色谱行为
• 4.3.2 线性范围与检测限
• 4.3.3 回收率
• 4.3.4 精密度
• 4.3.5 血药浓度-时间曲线
• 4.3.6 药动学分析
• 4.3.7 统计学分析
• 4.3.8 载药胶束药效学初步考察
• 4.4 本章小结
• 全文总结
• 参考文献
• 综述
• 作者简介