偏头痛治疗药物的微粉化及其干粉吸入剂的研究

论文摘要

偏头痛是反复发作的一侧搏动性头痛或两侧搏动性头痛,伴恶心、呕吐、畏光、畏声和视觉紊乱等症状。它已经成为一种当今世界上严重危害人类健康的疾病,其防治亦成为全球共同关心研究的话题。本论文所研究的琥珀酸舒马普坦（sumatriptan succinate）,是目前使用和研究最广泛、疗效也较可靠的一类偏头痛新药,它通过激动5-HT受体而发挥作用。由于目前其已有剂型各自存在的缺陷,本文试图采用一种新的剂型——干粉吸入剂来达到快速治疗偏头痛的目的。对于此种给药方式,颗粒的粒径与粒度分布是决定药物能否达到作用部位的关键因素,药物颗粒越小越容易进入肺部深处,快速发挥效应,因此,制备超细琥珀酸舒马普坦粉体是提高其药效的有效手段。鉴于此,本工作首先在烧杯中系统地考察了反应结晶法制备琥珀酸舒马普坦超细粒子的工艺条件,然后,在此基础上成功地实现了内循环旋转床的放大实验研究,最后,利用多层液体碰撞器对所得的超细粉体进行了反映药效的体外肺部沉积实验。在烧杯实验中,确定制备超细琥珀酸舒马普坦粉体的最优化条件为：反应体系为四氢呋喃,反应物（舒马普坦碱/丁二酸）摩尔比例小于1：1,反应体系温度为0-7℃,搅拌方式采用高速乳化机,搅拌时间为6min以上,搅拌速度不小于10000rpm,将过滤或离心得到滤饼用乙酸乙酯分散,经喷雾干燥后得到干粉。在此条件下制备的超细琥珀酸舒马普坦平均粒径为1μm,粒度分布窄。红外光谱（FT-IR）和X射线衍射（XRD）结果表明,反应结晶所得到的产品的晶体结构和化学结构与市售产品相同。在烧杯实验的基础上,利用内循环超重力反应器进行工艺放大研究,结果发现内循环旋转床制备出的超细琥珀酸舒马普坦颗粒平均粒径约为1μm,粒度分布较均匀。琥珀酸舒马普坦粉体的肺部沉积实验表明,与市售琥珀酸舒马普坦产品相比,烧杯和内循环中所得粉体的FPFtotal,增加了约20%,但通过真空干燥所得的干粉,其分散性相对较差从而影响了其肺部沉积效果。通过乙酸乙酯分散的滤饼经喷雾干燥后所得干粉肺部沉积效果最佳,其FPFernitted达到了63.51%。因此,采用反应结晶法可以制备出适合吸入的超细琥珀酸舒马普坦粉体。

论文目录

• 学位论文数据集
• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 琥珀酸舒马普坦简介
• 1.1.1 前言
• 1.1.2 琥珀酸舒马普坦的性质
• 1.1.3 琥珀酸舒马普坦的作用机理
• 1.1.4 琥珀酸舒马普坦的剂型研究现状
• 1.2 肺部给药系统概述
• 1.2.1 肺组织的生理结构与功能
• 1.2.2 药物在肺部的吸收
• 1.2.3 肺部给药的优势与局限性
• 1.2.4 肺部给药的剂型
• 1.3 干粉吸入剂概述
• 1.3.1 吸入装置
• 1.3.2 DPI处方组成及其影响因素
• 1.3.3 干粉吸入剂的体外评价
• 1.4 药物微粉化技术研究进展
• 1.4.1 “top-down”技术
• 1.4.2 “bottom-up”技术
• 1.5 超重力技术及其应用
• 1.5.1 超重力技术简介
• 1.5.2 超重力旋转填充床反应器的基本结构和工作原理
• 1.5.3 超重力技术的研究进展
• 1.5.4 超重力技术在纳米材料制备方面的应用
• 1.6 选题的目的、意义及研究的主要内容
• 第二章 反应结晶法制备超细琥珀酸舒马普坦的原理和方法
• 2.1 基本原理
• 2.1.1 反应结晶法制备超细颗粒的基本原理
• 2.1.2 超重力法制备纳米药物的基本原理
• 2.2 实验原料与仪器设备
• 2.3 研究方法和过程
• 2.3.1 琥珀酸舒马普坦溶液浓度的测定
• 2.3.2 烧杯中制备超细琥珀酸舒马普坦
• 2.3.3 添加表面活性剂的反应结晶过程
• 2.3.4 超重力旋转床中制备超细琥珀酸舒马普坦
• 2.4 琥珀酸舒马普坦的理化性质表征
• 2.4.1 扫描电子显微镜（SEM）分析
• 2.4.2 傅立叶变换红外光谱（FT-IR）分析
• 2.4.3 X射线衍射（XRD）分析
• 2.4.4 差热分析
• 2.4.5 质谱分析
• 第三章 反应结晶法制备超细琥珀酸舒马普坦的研究结果和讨论
• 3.1 反应介质的选择
• 3.2 反应物浓度的影响
• 3.3 反应温度的影响
• 3.4 搅拌过程的影响
• 3.4.1 搅拌速度的影响
• 3.4.2 搅拌时间的影响
• 3.5 表面活性剂对颗粒形貌的影响
• 3.5.1 离子型表面活性剂的影响
• 3.5.2 非离子表面活性剂及高聚物的影响
• 3.6 干燥方式的影响
• 3.6.1 真空干燥
• 3.6.2 冷冻干燥
• 3.6.3 喷雾干燥
• 3.7 物化性质表征与比较
• 3.7.1 纯度和结构表征
• 3.7.2 产品晶型研究
• 3.8 内循环旋转床中的实验
• 3.9 本章小结
• 第四章 超细琥珀酸舒马普坦的体外评价研究
• 4.1 肺部沉积的主要机理
• 4.1.1 惯性撞击
• 4.1.2 沉降
• 4.1.3 扩散
• 4.1.4 截留
• 4.1.5 静电沉积
• 4.2 体外评价方法及原理
• 4.3 实验原料与仪器设备
• 4.3.1 实验原料
• 4.3.2 实验仪器与设备
• 4.3.3 多层液体撞击器
• 4.4 研究方法和过程
• 4.4.1 琥珀酸舒马普坦肺部沉积量的测定
• 4.4.2 扫描电子显微镜（SEM）分析
• 4.5 结果与讨论
• 4.5.1 市售产品与结晶产品的比较
• 4.5.2 不同干燥方式的影响
• 4.5.3 不同喷雾干燥介质的影响
• 4.6 本章小结
• 第五章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 研究成果及发表的学术论文
• 作者简介
• 附件