论文摘要
第一部分孤立综合征演变为多发性硬化的影响因素分析目的探讨临床孤立综合征(Clinically isolated syndromes,CIS)演变为临床确定的多发性硬化(clinical definite MS,CDMS)的影响因素,筛选易复发患者的危险因素,为临床制定防治措施提供依据,以降低CDMS残疾发展程度。方法采用定群随访的方式,对山西医科大学第一临床医院神经内科2000—2007年间住院的123例CIS患者进行了随访,以确诊为CIS之日为随访起点,随访终点事件为由CIS转化为CDMS的发生,同时记录CIS转化为CDMS的生存时间,随访结束时间为2007年12月31日。运用生存分析方法,比较了不同分组因素对生存率的影响,并进行CIS演变为CDMS影响因素的Cox回归分析。全部分析采用SPSS13.0软件实现。结果随访期间,123例CIS患者中,有48例转化为CDMS,占39.0%,经对影响因素的Cox回归分析,结果显示:病前有诱因的相对危险度RR值为2.60,其RR95%可信区间为(1.19,5.68),P=0.02;首次发病季节以夏天为多,相对危险度RR值为5.48,95%可信区间为(1.84,16.3),P=0.002;乙肝表面抗体阳性的相对危险度RR值为0.59,95%可信区间(0.33,1.04),P=0.07;首次发病静脉用丙种球蛋白的相对危险度RR值为0.57,95%可信区间(0.31,1.07),P=0.08;提示病前有诱因、首发季节为夏天、乙肝表面抗体阳性及首次发病静脉用丙种球蛋白对CIS演变为CDMS的影响均有统计学意义。结论病前有诱因、首次发病季节为夏季有可能促进CIS向CDMS的转化,乙肝表面抗体阳性与首次发病使用丙种球蛋白可能是延缓CDMS发生的重要因素,提示如果CIS患者发病时有病前诱因及发病在夏季者应给于早期干预措施。第二部分孤立综合征演变为多发性硬化干扰素干预效果与安全性Meta分析目的评价IFNβ与安慰剂对照治疗CIS、RRMS及SPMS的有效性及安全性。方法采用Cochrane系统评价的方法,对计算机检索Cochrane图书馆、MEDLINE、EMbase、中国生物医学文献数据库及中文全文期刊数据库(CNKI)有关IFNβ与安慰剂对照治疗CIS、RRMS及SPMS随机对照试验,手工补充检索与该病治疗有关的中文期刊文献,按方法学质量评价标准对纳入文献进行评价,全过程使用Cochrane协作网提供的RevMan4.2.10进行,估计其综合评价指标95%的置信区间,以α=0.05为检验水准。结果1、纳入文献IFNβ与安慰剂对照治疗CIS的随机对照试验4个,共计患者数1362例,根据随机分配、分配方案隐藏及盲法描述三项指标进行质量评分,A级1个,B级3个,Meta分析显示,IFNβ治疗使CIS转化为CDMS的RR值为0.64,95%CI为(0.55,0.73),p＜0.0001,表明IFNβ治疗与安慰剂组相比转化为CDMS的发生率低。IFNβ治疗组的头颅MRI病灶体积、新病灶数或病灶扩大数及Gd病灶增强数等均较安慰剂治疗组减少;流感样症状发生的RR值为1.88,95%CI为(1.03,3.42),p=0.04;注射部位异常反应发生的RR值为5.28,95%CI为(3.85,7.23),p＜0.001。发烧发生的RR值为2.55,95%CI为(1.52,4.26),p=0.0004;肌痛发生的RR值为1.87,95%CI为(1.03,3.42),p=0.04,白细胞减少发生的RR值为3.19,95%CI为(1.67,6.12),p=0.0005,转氨酶升高发生的RR值为4.69,95%C为(2.40,9.15),p＜0.0001,可见流感样症状、注射部位异常反应、发烧、肌痛、白细胞减少及转氨酶升高者均较安慰剂治疗组高。IFNβ治疗组均较安慰剂治疗组高。而抑郁发生的RR值为1.22,95%CI为(0.86,1.73),p=0.26,寒战发生的RR值为1.51,95%CI为(0.63,3.59),p=0.35,两组间尚不能认为有差别。2、对纳入IFNβ与安慰剂对照治疗RRMS的4个随机对照试验,共计患者数1117例,根据随机分配、分配方案隐藏及盲法描述三项指标进行质量评分,A级3个,B级1个。Meta分析显示,IFNβ治疗使RRMS复发的RR值为0.82,95%CI为(0.75,0.90),p＜0.001;RRMS转化为病残慢性持续进展发生的RR值为0.70,95%CI为(0.56,0.89),p=0.001,远低于安慰剂治疗组。IFNβ治疗组的头颅MRI病灶体积、新病灶数或病灶扩大数及Gd病灶增强数均较安慰剂治疗组明显减少。需激素加强治疗的人数IFNβ治疗组少,RR值为0.70,95%CI为(0.56,0.87),p=0.001,临床及实验室副作用各研究均有报告,流感样症状发生的RR值为1.70,95%CI为(1.23,2.37),p=0.001;发烧发生的RR值为1.92,95%CI为(1.52,2.42),p＜0.0001;肌痛发生的RR值为1.88,95%CI为(1.47,2.40),p=0.04;寒战发生的RR值为2.32,95%CI为(1.39,3.88),p=0.001;白细胞减少发生的RR值为4.51,95%CI为(2.14,9.51),p=0.001;转氨酶升高发生的RR值为3.62,95%CI为(1.83,7.18),p=0.0002;它们均以IFNβ治疗组高于安慰剂治疗组。而发生恶心及腹泻的RR值为1.51,95%CI为(0.94,2.03),p=0.10;发生抑郁的RR值为0.96,95%CI为(0.74,1.24),p=0.74;疲乏发生的RR值为1.27,95%CI为(0.92,1.76),p=0.15;注射部位异常反应发生的RR值为2.40,95%CI为(0.94,6.13),p=0.07;发生头痛的RR值为1.19,95%CI为(1.04,1.36),p=0.15,尚不能认为这些异常反应两组间有差别。3、纳入IFNβ与安慰剂对照治疗SPMS的随机对照试验5个,共计患者数2552例,根据随机分配、分配方案隐藏及盲法描述三项指标进行质量评分,A级2个,B级3个。Meta分析显示,IFNβ治疗使复发发生的RR值为0.84,95%CI为(0.76,0.92),p=0.003;持续进展发生的RR值为0.86,95%CI为(0.76,0.98),p=0.02,均较安慰剂治疗低,IFNβ治疗组的头颅MRI病灶体积、新病灶数或病灶扩大数及Gd病灶增强数均较安慰剂治疗组减少;需激素加强治疗人数的RR值为0.79,95%CI为(0.70,0.89),p=0.0001,IFNβ治疗组较安慰剂治疗组为少;需住院治疗人数的RR值为0.88,95%CI为(0.76,1.02),p=0.09,尚不能认为两组间有差别。临床及实验室的不良事件各研究均有报告,注射部位异常反应发生的RR值为3.07,95%CI为(1.77,5.31),p＜0.0001;注射部位感染发生的RR值为0.64,95%CI为(6.99,16.19),p＜0.0001;注射部位坏死发生的RR值为35.99,95%CI为(4.95,261.50),p=0.0004;发烧发生的RR值为2.91,95%CI为(2.20,3.85),p＜0.0001;发生抑郁的RR值为1.24,95%CI为(1.02.1.51),p=0.03;高血压发生的RR值为3.64,95%CI为(1.35,16.01),p=0.02;白细胞减少发生的RR值为2.87,95%CI为(1.34,6.14),p=0.007;头痛发生的RR值为2.22,95%CI为(1.38,3.57),p=0.0009;淋巴细胞减少发生的RR值为1.35,95%CI为(1.10,1.66),p=0.0006;发生谷草转氨酶升高的RR值为4.52,95%CI为(1.91,10.72),p=0.0006;IFNβ治疗组均较安慰剂高。而流感样症状发生的RR值为1.36,95%CI为(0,93,1.98),p=0.11;寒战发生的RR值为3.02,95%CI为(1.99,4.59),p=0.05;疲乏发生的RR值为1.46,95%CI为(0.90,2.36),p=0.13;谷丙转氨酶升高发生的RR值为1.87,95%CI为(0.61,5.87),p=0.27等,尚不能认为两组间有差别。结论1、IFNβ治疗使CIS转化为CDMS的发生率降低。2、IFNβ治疗使RRMS的发生率及RRMS转化为病残慢性持续进展的发生率减少,对病残慢性持续进展的发生率的减少更明显。3、IFNβ治疗使SPMS复发率及持续进展的发生率降低。4、IFNβ可使头颅MRI T2像的病灶体积数、新增病灶数或病灶扩大数及Gd增强病灶数的减少。5、临床及实验室的不良事件以IFNβ治疗组更为常见,如流感样症状、发烧、肌痛、寒战、白细胞减少、淋巴细胞减少、转氨酶升高,注射部位反应、注射部位感染、注射部位坏死等,而抑郁的发生率尚不能认为两组间有差别。