纳微结构抗哮喘药物颗粒的可控制备及其干粉吸入剂研究

论文摘要

本论文选用了两种不同类型的抗哮喘药——糖皮质激素布地奈德和支气管扩张药硫酸沙丁胺醇作为研究对象,主要探讨并考察了采用超重力可控沉淀技术（HGCP）进行药物颗粒纳米化以及喷雾干燥技术制备药物多孔微球的可行性、过程参数的影响规律,并且对制备所得的纳微结构药物进行了干粉吸入剂研究。哮喘历来是一种高发病,目前全球每年抗哮喘药的销售额高达几百亿美元,我国每年的哮喘病医疗费用可达45～56亿元人民币。近5年,布地奈德与硫酸沙丁胺醇的市场份额一直位居我国抗哮喘药市场的第一和第三位。但是目前国内抗哮喘药市场绝大部分被外资品牌所占领,因此该类药物是国家经贸委、国家医药局重点推荐项目,在我国具有巨大的发展潜力。肺部给药是治疗哮喘的最佳途径,颗粒的大小形貌是影响肺部给药沉积效果的关键,只有空气动力学直径（Dae）为1-5μm的药物颗粒可沉积在深层肺部从而发挥药效,因此药物微粉化技术与肺部给药密切相关。随着全面停止生产和使用含氟利昂（CFC）的定量吸入剂（pMDI）,无需任何抛射剂的干粉吸入剂（DPI）已成为目前吸入剂的研究热点与前沿。可以设想,如果能制备获得粒径小、分布窄、体积密度小的药物粒子,就无需复杂而造价昂贵的吸入装置,使用简单便宜的干粉吸入器即可实现药物在肺部的高效沉积,从而提高药效。大量研究结果表明,HGCP是获得粒度分布均匀且平均粒径小的颗粒的新兴技术,而喷雾干燥技术则可同时实现的药物的造粒与干燥。论文首先运用HGCP进行了药物纳米化的研究。鉴于布地奈德和硫酸沙丁胺醇结晶工艺的不同,因此在超重力技术这一平台性技术的基础上分别采用了不同结晶原理对两种药物进行了制备。当运用超重力反溶剂结晶法进行布地奈德颗粒纳米化的制备时,探索了不同的实验参数,如溶剂-反溶剂体系与体积比、混合时间、结晶温度、混合强度等对布地奈德颗粒形貌、粒径和粒度分布以及理化性质的影响,并对实验参数进行了优化。结果表明,0℃时,当30mg·ml-1的布地奈德甲醇溶液与水以1：7的体积比在转速为2840rpm的RPB中快速充分混合5min后,浆料中可得到平均长径3μm、厚度300nm且分布均匀的布地奈德椭圆形片状颗粒,比表面积为7.24m2·g-1,比布地奈德原料药提高了一倍。重结晶过程一次收率可达96.02%。将此布地奈德浆料通过真空干燥后,产品经FT-IR和XRD分析表明化学结构与晶型均未发生改变,经DSC表征显示产品纯度高、不含游离水与结晶水,经溶剂残留检测不含甲醇等有机溶剂的残留。对于硫酸沙丁胺醇颗粒的纳米化制备,则在原有工业硫酸沙丁胺醇结晶工艺的基础上,对最后一步成盐工艺引入HGRP,即在RPB中进行沙丁胺醇与硫酸的反应结晶。当10mg·ml-1的沙丁胺醇异丙醇溶液800m1与2.0mol·L-1的硫酸8m1在RPB内进行反应时,控制结晶温度为20℃、转速为2840rpm、混合时间20min,可成功制备平均粒径为0.98μm的硫酸沙丁胺醇颗粒。其次,论文在一次粒子为亚微米／纳米粒子的基础上提出了喷雾干燥过程中多孔微球（PSA）的形成机理模型。根据此模型,喷雾干燥过程中一次粒子粒径（dp）、浆料浓度（固含量Φ）、干燥温度（T）和液滴直径（DD）是影响多孔微球大小形貌的主要因素。通过减小一次粒子粒径、增大浆料浓度、加快进料速度和提高干燥温度均可制得形貌规则、均一的布地奈德和硫酸沙丁胺醇多孔微球。两者的平均粒径分别为2.90gm和2.10μm,比表面积分别为8.71m2.g-1和24.7m2.g-1。论文所制的多孔微球与从溶液喷雾干燥所得的球形颗粒相比,前者虽然平均粒径较大,但是粒度分布更为均匀。同时,由布地奈德甲醇溶液与硫酸沙丁胺醇水溶液经喷雾干燥所得的产品为均无定型颗粒,而布地奈德与硫酸沙丁胺醇多孔微球均为结晶型产品,因此具有更高的物理稳定性。红外和XRD表征结果表明,与对照品相比化学结构和晶型均没有发生改变。上述这些特征都非常有利于药物多孔微球在DPI中的使用。最后,用胶囊型单剂量的吸入器Aerolizer（?）在多层阶式液体撞击取样器（MSLI）中对上述纳微结构布地奈德颗粒与硫酸沙丁胺醇颗粒进行了体外评价。测试条件为气体流速60L·min-1,沉积时间4s。与其他形貌的的颗粒相比,布地奈德多孔微球体现出了较好沉积分布,获得了高达82%的emitted值,比市售DPI商品普米克都保（PulmicortTM Turbuhaler（?））高了14%。当与大颗粒乳糖混合时,可以有效地改善布地奈德多孔微球的流动性。但是,由于两者的黏附,一部分多孔微球随着乳糖一起沉积在了MSLI的第1层,导致了FPFemitted的下降。硫酸沙丁胺醇多孔微球由于其较高的比表面积,空气动力特性更为优异。与硫酸沙丁胺醇气流粉碎商品相比,多孔微球的FPFloaded和FPFemitted值均提高了1倍,分别为77%和86%,在胶囊和吸入器中的残留仅为10%,喷出量由60%提高到90%。

论文目录

• 附表
• 摘要
• ABSTRACT
• 符号说明
• 第一章 文献综述
• 1.1 抗哮喘药概述
• 1.2 肺部给药
• 1.2.1 肺组织的生理结构与功能
• 1.2.2 吸入药物的体内过程
• 1.2.3 吸入药物在肺部的沉积与吸收
• 1.2.3.1 药物在肺内的运动方式
• 1.2.3.2 影响药物沉积的因素
• 1.2.3.3 药物在肺部的吸收
• 1.2.4 肺部给药的优势与局限性
• 1.3 肺部给药新剂型
• 1.3.1 定量吸入剂
• 1.3.1.1 吸入装置
• 1.3.1.2 处方组成及其影响因素
• 1.3.2 干粉吸入剂
• 1.3.2.2 吸入装置
• 1.3.2.3 处方组成及其影响因素
• 1.4 肺部吸入制剂的体外评价方法
• 1.5 药物超细颗粒的制备技术
• 1.5.1 “Top down”技术
• 1.5.1.1 机械研磨
• 1.5.1.2 高压均质
• 1.5.2 “Bottom up”技术
• 1.5.2.1 喷雾干燥
• 1.5.2.2 喷雾冷冻干燥
• 1.5.2.3 微乳技术
• 1.5.2.4 超临界流体技术
• 1.5.2.5 液相沉淀技术
• 1.6 论文选题目的和意义
• 1.7 论文的研究内容
• 第二章 纳微结构抗哮喘药物颗粒可控制备的基本原理
• 2.1 概论
• 2.2 超重力可控沉淀技术制备均一超细/纳米颗粒的基本原理
• 2.2.1 过饱和度对超细/纳米粉体成核及生长过程的影响
• 2.2.1.1 过饱和度
• 2.2.1.2 过饱和度与临界晶核粒度的关系
• 2.2.1.3 过饱和度与均相成核速率的关系
• 2.2.1.4 过饱和度与晶体生长速率的关系
• 2.2.2 过饱和度的形成与控制
• 2.2.2.1 反应结晶
• 2.2.2.2 反溶剂结晶
• 2.2.3 超重力法制备超细/纳米颗粒的机理
• 2.2.3.1 微观混合对颗粒大小及粒度分布的影响
• 2.2.3.2 旋转填充床的优势
• 2.3 喷雾干燥技术制备多孔微球的基本原理
• 2.3.1 多孔球形聚集体
• 2.3.2 喷雾干燥过程中PSA的形成机理与模型
• 2.3.3 喷雾干燥过程参数的影响
• 2.3.3.1 一次粒子的粒径的影响
• 2.3.3.2 液滴中的固体体积分数的影响
• 2.3.3.3 液滴直径的影响
• 2.3.3.4 干燥温度的影响
• 2.4 本章小结
• 第三章 反溶剂结晶法制备布地奈德超细颗粒
• 3.1 概述
• 3.1.1 布地奈德简介
• 3.1.2 国内外布地奈德的研究现状
• 3.1.2.1 合成方面的研究
• 3.1.2.2 微粉化方面的研究
• 3.1.3 本章研究的目的与内容
• 3.2 实验内容
• 3.2.1 实验原料
• 3.2.2 实验仪器与设备
• 3.2.3 实验方法
• 3.2.3.1 布地奈德溶液浓度的测定
• 3.2.3.2 超细颗粒的制备流程
• 3.2.3.3 干燥方式
• 3.2.4 布地奈德产品物化性质的表征
• 3.2.4.1 化学结构的测定
• 3.2.4.2 晶型的测定
• 3.2.4.3 熔点的测定
• 3.2.4.4 颗粒形貌的测定
• 3.2.4.5 粒度分布及平均粒径的测定
• 3.2.4.6 比表面积的测定
• 3.2.4.7 有机溶剂残留的测定
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 反溶剂结晶体系的确定
• 3.3.2 结晶参数对布地奈德颗粒的影响
• 3.3.2.1 溶剂-反溶剂体积比的影响
• 3.3.2.2 混合时间的影响
• 3.3.2.3 结晶温度的影响
• 3.3.2.4 混合强度的影响
• 3.3.3 其他溶剂-反溶剂体系
• 3.3.4 最优条件下所得产品的物化性质表征
• 3.3.5 表面活性剂对布地奈德超细颗粒的影响
• 3.3.6 超重力反溶剂结晶法制备布地奈德超细颗粒
• 3.4 本章小结
• 第四章 喷雾干燥法制备布地奈德多孔徽球
• 4.1 本章的研究目的
• 4.2 实验内容
• 4.2.1 实验原料
• 4.2.2 实验仪器与设备
• 4.2.3 实验方法
• 4.2.3.1 布地奈德浆料的制备流程
• 4.2.3.2 喷雾干燥过程
• 4.2.4 布地奈德产品物化性质的表征
• 4.2.4.1 化学结构的测定
• 4.2.4.2 晶型的测定
• 4.2.4.3 颗粒形貌的测定
• 4.2.4.4 粒度分布及平均粒径的测定
• 4.2.4.5 熔点的测定
• 4.2.4.6 比表面积的测定
• 4.2.4.7 体积密度的测定
• 4.2.4.8 有机溶剂残留的测定
• 4.3 结果与讨论
• p）的影响'>4.3.1 一次粒子粒径（d_p）的影响
• 4.3.1.1 反溶剂结晶后浆料直接喷雾干燥
• 4.3.1.2 高压均质过程对颗粒的影响
• p）的影响'>4.3.1.3 一次粒子粒径（d_p）的影响
• 4.3.2 浆料浓度（固含量Φ）的影响
• D）的影响'>4.3.3 液滴直径（D_D）的影响
• 4.3.4 干燥温度（T）的影响
• 4.3.5 布地奈德多孔微球与传统布地奈德喷雾干燥产品的对比
• 4.3.6 布地奈德多孔微球纯度与结构表征
• 4.3.6.1 化学结构
• 4.3.6.2 熔点
• 4.3.6.3 有机溶剂残留
• 4.4 本章小结
• 第五章 反应结晶法结合喷雾干燥制备硫酸沙丁胺醇多孔微球
• 5.1 概述
• 5.1.1 硫酸沙丁胺醇简介
• 5.1.2 国内外硫酸沙丁胺醇的研究现状
• 5.1.2.1 合成方面的研究
• 5.1.2.2 微粉化方面的研究
• 5.1.3 本章研究目的与内容
• 5.2 实验内容
• 5.2.1 实验原料
• 5.2.2 实验仪器与设备
• 5.2.3 实验方法
• 5.2.3.1 硫酸沙丁胺醇溶液浓度的测定
• 5.2.3.2 超细颗粒的制备流程
• 5.2.3.3 喷雾干燥法制备硫酸沙丁胺醇多孔微球
• 5.2.4 硫酸沙丁胺醇产品物化性质的表征
• 5.2.4.1 化学结构的测定
• 5.2.4.2 晶型的测定
• 5.2.4.3 颗粒形貌的测定
• 5.2.4.4 粒度分布及平均粒径的测定
• 5.2.4.5 比表面积的测定
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 反应介质的确定
• 5.3.2 结晶参数对产品颗粒大小的影响
• 5.3.2.1 反应物浓度的影响
• 5.3.2.2 结晶温度的影响
• 5.3.2.3 混合强度的影响
• 5.3.2.4 混合时间的影响
• 5.3.2.5 小结
• 5.3.3 RPB中的制备
• 5.3.4 喷雾干燥制备多孔微球
• 5.3.5 硫酸沙丁胺醇多孔微球的理化性质表征
• 5.4 本章小结
• 第六章 纳微结构布地奈德与硫酸沙丁胺醇颗粒的干粉吸入剂研究
• 6.1 概述
• 6.1.1 布地奈德与硫酸沙丁胺醇吸入剂研究现状
• 6.1.2 本章研究目的与内容
• 6.2 实验内容
• 6.2.1 实验原料
• 6.2.2 实验仪器与设备
• 6.2.3 实验方法
• 6.2.3.1 胶囊的制备
• 6.2.3.2 沉积实验
• 6.2.3.3 浓度检测
• 6.2.4 颗粒形貌的表征
• 6.3 结果与讨论
• 6.3.1 布地奈德干粉吸入剂研究
• 6.3.1.1 颗粒形貌的影响
• 6.3.1.2 载体乳糖的影响
• 6.3.1.3 存储条件的影响
• 6.3.1.4 与普米克都保的对比
• 6.3.2 硫酸沙丁胺醇干粉吸入剂研究
• 6.3.2.1 颗粒形貌的影响
• 6.3.2.2 载体乳糖的影响
• 6.3.2.3 存储条件的影响
• 6.3.2.4 不同吸入器的影响
• 6.4 本章小结
• 第七章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 研究成果及发表的学术论文
• 作者与导师简介