论文摘要
背景和目的肺癌是常见的肿瘤死亡原因，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的75％。超过一半的患者发现时已是晚期（ⅢB或Ⅳ期），失去了手术机会，因此化疗成为肺癌重要的治疗手段，然而肿瘤细胞对药物的耐受性却导致了肺癌化疗的失败。体外研究表明由药物转运蛋白介导的药物外排增加是NSCLC耐药的主要机制，目前发现的药物转运蛋白主要是ABC转运蛋白家族的P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多药耐药相关蛋白（multidrug resistance protein1，MRP1）和乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）。P-gp、MRP1和BCRP是作为药物转运蛋白在耐药的肿瘤细胞中被发现，且被证实是介导临床肿瘤化疗过程中多药耐药（multidrug resistance，MDR）发生的重要机制。体外研究已经发现，三种药物转运蛋白的表达介导肿瘤细胞耐药的耐药谱有所不同，如：P-gp主要介导生物碱类、抗癌抗生素、鬼臼霉素类、紫杉醇以及烷化剂等药物的耐药；MRP1药物转运谱类似于P-gp，但对紫杉醇转运则不如P-gp；BCRP过度表达可导致对药物敏感的细胞对拓扑替康、伊立替康、SN-38（伊立替康的活性代谢物）、米托蒽醌、阿霉素等耐药，而对长春新碱、紫杉醇和顺铂依然敏感。为了更进一步了解P-gp、MRP1和BCRP在NSCLC发生发展过程中的作用，及其表达与临床治疗的关系，我们对66例病理和临床资料完整的NSCLC患者治疗前肿瘤组织标本进行耐药蛋白表达检测，探讨药物转运蛋白表达与患者临床病理特征的关系，评估其在判断化疗敏感性中的临床应用前景，及其表达对NSCLC患者预后的影响。材料和方法收集河南省肿瘤医院2003～2005年临床资料完整的原发性非小细胞肺癌病例66例，被检测的肿瘤标本均为石蜡包埋组织，其中，手术标本34例、纤支镜标本32例。所有患者均为初治，接受手术患者术前均未行放、化疗。采用免疫组化SP法检测P-gp、MRP1、BCRP在肺癌组织中的表达。用已知的正常肺组织作阳性对照。由两位免疫组化室的病理医师在不知道任何临床和病理资料的情况下采用半定量的方法对免疫组化染色共同评估。病理类型的评估基于WHO的标准，治疗前评估基于胸部X线，胸部或腹部CT，脑部CT或MRI，全身骨扫描，临床分期采用目前通用的国际分期标准。所有入组病例的确诊中位年龄56岁（范围35-75岁）。所有进展期NSCLC患者接受以铂类为主的标准联合化疗方案化疗。全部入组患者中位随访时间311天（范围31-759天）。采用SAS 8.1统计分析软件，对P-gp、MRP1和BCRP的表达与临床病理特征的关系分别采用单因素logistic回归分析；耐药蛋白表达与化疗效果的关系评定采用Logistic回归分析；单变量生存分析和生存曲线用Kaplan-Meier法获得；多变量生存分析用多元COX回归法，采用模型为stepwise；所有统计分析过程均采用α=0.05为显著性检验水准。总的生存时间定义为从确诊到死亡的时间。结果1．P-gp、MRP1、BCRP在NSCLC中的表达及其与患者临床病理特征的关系。66例NSCLC组织标本中P-gp、MRP1和BCRP总阳性表达率分别为40.91％、72.73％和43.94％。NSCLC组织中P-gp表达率女性高于男性，随着年龄的增加表达率下降，不吸烟患者的表达率高于有吸烟史的患者，腺癌高于鳞癌；MRP1在腺癌中的表达率高于鳞癌；BCRP的表达与临床病理特征无关。2．P-gp、MRP1、BCRP表达对NSCLC患者化疗效果的影响。对32例临床有可评价病灶的NSCLC患者化疗2周期后评价疗效，比较耐药蛋白表达与患者化疗效果的关系。发现，BCRP表达与患者的化疗效果相关（OR=5.042，95％CI=1.107～22.9660）；MRP1和P-gp的表达与患者的化疗效果无关（OR=5.000，1.016；95％CI=0.826～30.277，0.253～4.084）。3．P-gp、MRP1、BCRP表达对NSCLC患者预后和生存的影响。在包括所有病例的生存分析中发现，TNM分期越晚生存时间越短（β=1.14397、P=0.0002、HR=3.139），P-gp和MRP1表达阳性的患者比阴性的患者生存时间长（β=-1.05599、P=0.0445、HR=0.348），而患者的其他临床病理特征如：性别、年龄、吸烟史，肿瘤的病理类型对生存时间没有影响；在对不同病理类型的病例分组进行生存分析发现，在腺癌组，TNM分期越晚生存时间越短（β=2.66275、P=0.0324、HR=14.336），P-gp表达阳性的患者比阴性的患者生存时间长（β=-2.62840、P=0.0426、HR=0.072）；在鳞癌组中未能发现临床病理特征和生存时间相关。结论1．BCRP可以作为判断晚期NSCLC患者化疗效果的预测因子，BCRP可以作为一个分子靶点用于减少进展期NSCLC病人化疗药物耐药的研究。2．P-gp和MRP1可以作为预测NSCLC患者预后的指标，BCRP的表达和NSCLC患者预后无关。
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标签：糖蛋白论文; 多药耐药相关蛋白论文; 乳腺癌耐药蛋白论文; 免疫组化论文; 非小细胞肺癌论文;