喹诺酮药物与生物大分子相互作用的计算化学研究

论文摘要

本论文主要围绕喹诺酮药物与生物大分子如蛋白质和核酸的相互作用来展开研究。论文主要包括三个部分:第一部分,药物与生物大分子相互作用中的一种常见作用力-阳离子-π作用的量子化学理论研究;第二部分,喹诺酮药物与人血清白蛋白和DNA的相互作用、结合机理研究;第三部分,芳香二脒化合物与DNA小沟结合的分子动力学模拟及热力学自由能计算研究。现概述如下:对生物体系中的阳离子-π作用的理论研究,我们以锂离子为探针,对一系列简单的芳香杂环化合物与锂离子形成的复合物进行了量子化学计算。通过复合物中锂离子距芳环中心的距离、NPA电荷转移数、结合能以及静电势等信息,探讨了阳离子-π作用的特点和本质。并且,采用结合能和芳环体系表面静电势的计算解释了阳离子-π作用与阳离子-杂原子作用的竞争。为了进一步探讨阳离子-π作用结合能和静电势的关系,采用MP2/6-311+G**,B3LYP/6-31G**以及HF/6-31G*方法计算了芳环单体中心上方172 pm处一个点的静电势并对复合物未经校正的结合能作图,发现有很好的线性相关,相关系数R2>0.9412,说明阳离子-π作用和芳环体系的表面静电势密切相关。同时表明,利用HF/6-31G*方法提供的静电势对结合能的线性相关模型,提供了一种定量预测较大和较复杂体系中阳离子-π作用的结合能大小的方法。对喹诺酮药物与蛋白质相互作用的研究,采用以甲磺酸培氟沙星与人血清白蛋白相互作用为体系进行研究。本论文以实验结合计算的方法研究了该体系,荧光法测得甲磺酸培氟沙星与人血清白蛋白形成一种类型的复合物,结合常数为1.7×105 L·mol-1,有1.05个平均结合位点;微量热法测得该药物-蛋白结合过程中焓变为1.03 kJ·mol-1,熵变为101.28 J·K-1·mol-1,反应为熵驱动。用分子对接的方法预测了甲磺酸培氟沙星与人血清白蛋白的结合模式,计算表明,甲磺酸培氟沙星可结合在人血清白蛋白的两个药物结合位点,疏水作用即熵效应在药物与蛋白的结合中起重要作用,预测结合自由能和实验值基本一致。通过DOCK分子模建,具体指出了两个药物结合位点起主要作用的氨基酸残基。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 目录
• 第一章 药物与生物大分子相互作用概述
• 1.1 引言
• 1.2 喹诺酮药物研究进展
• 1.2.1 喹诺酮药物的发展阶段
• 1.2.2 喹诺酮药物的结构特点
• 1.2.3 喹诺酮药物的作用机制
• 1.2.4 喹诺酮药物产生耐药性的作用机制
• 1.2.5 喹诺酮抗菌剂的总结与展望
• 1.3 药物小分子与蛋白质相互作用的研究进展
• 1.3.1 药物与蛋白质相互作用研究的实验方法
• 1.3.2 药物与蛋白质相互作用研究的计算模拟方法
• 1.4 药物小分子与DNA 相互作用的研究进展
• 1.4.1 DNA 结构特征
• 1.4.2 DNA 大分子与靶向药物小分子的相互作用
• 1.4.3 DNA 大分子与靶向分子作用的结合模式
• 1.5 生物大分子与小分子相互作用的理论基础
• 1.5.1 生物大分子和小分子配体作用的多重结合平衡
• 1.5.2 生物大分子和小分子配体相互作用的结合模型
• 1.6 小结
• 参考文献
• 第二章 锂离子与芳香体系相互作用的量子化学研究
• 2.1 生物体系中阳离子-Π作用概述
• 2.1.1 分子识别中的阳离子-π作用
• 2.1.2 阳离子-π作用的实验与理论计算研究
• 2.1.3 阳离子－π作用应用
• 2.2 引言
• 2.3 研究方法
• 2.3.1 初始构型
• 2.3.2 计算方法
• 2.4 结果与讨论
• 2.4.1 阳离子-π复合物的几何构型
• 2.4.2 阳离子-π复合物的结合能
• 2.4.3 阳离子-π复合物的电荷转移
• 2.4.4 静电势
• 2.5 小结
• 参考文献
• 第三章 喹诺酮抗菌素与人血清白蛋白结合模式的研究
• 3.1 引言
• 3.2 药物与蛋白质相互作用的理论基础
• 3.3 实验和计算方法
• 3.3.1 实验部分
• 3.3.2 计算部分
• 3.4 结果与讨论
• 3.4.1 荧光法测定结合常数和结合位点数
• 3.4.2 微量热法测定蛋白与药物结合过程的焓变
• 3.4.3 分子模建PFLX 与HSA 的结合
• 3.5 小结
• 参考文献
• 第四章 喹诺酮抗菌素与 DNA 结合的分子动力学模拟研
• 4.1 引言
• 4.2 生物大分子的动力学模拟
• 4.2.1 分子动力学模拟理论基础
• 4.2.2 分子动力学模拟应用
• 4.2.3 动力学模拟软件
• 4.3 研究方法
• 4.3.1 模型及力场参数
• 4.3.2 分子动力学
• 4.4 结果及讨论
• 4.4.1 复合物结构分析
• 4.4.2 诺氟沙星结合位点分析
• 4.5 小结
• 参考文献
• 第五章 分子动力学结合自由能计算研究 DNA 与药物分子的相互作用
• 5.1 引言
• 5.1.1 DNA 及其复合物的动力学模拟
• 5.1.2 结合自由能计算
• 5.1.2.1 MM/PBSA 方法的原理
• 5.1.2.2 MM/PBSA 方法的应用
• 5.1.3 DNA 与芳香二脒分子相互作用的简介
• 5.2 计算方法
• 5.2.1 DNA 与药物结合复合物的构建
• 5.2.2 分子动力学模拟
• PBSA 结合自由能计算'>5.2.3 MM_PBSA 结合自由能计算
• 5.3 计算模拟结果
• 5.3.1 分子动力学模拟DNA-D875 复合物
• 5.3.2 分子动力学模拟DNA-D8293 复合物
• 5.3.3 分子动力学模拟DNA-D8351 复合物
• 5.3.4 分子动力学模拟DNA-D8818 复合物
• 5.4 结果讨论
• 5.4.1 复合物的结构分析
• 5.4.2 复合物DNA 小沟分析
• 5.4.3 结合自由能预测分析
• 5.5 小结
• 参考文献
• 第六章 总结与展望
• 附录
• 致谢