论文题目: 基质金属蛋白酶及其组织抑制因子在小儿胆道畸形组织中的表达及意义
论文类型: 博士论文
论文专业: 外科学普外科
作者: 毛永忠
导师: 王春友
关键词: 胆道闭锁,肝纤维化,细胞外基质,基质金属蛋白酶,转化生长因子,预后,先天性胆总管囊肿,病因,胰胆合流异常
文献来源: 华中科技大学
发表年度: 2005
论文摘要: 第一部分胆道闭锁肝组织MMP-1、MMP-2、TIMP-1、TGF-β1的表达与肝纤维化关系的研究目的：肝脏进行性纤维化是影响胆道闭锁手术疗效的重要因素。本研究观察胆道闭锁肝组织中MMP-1、MMP-2、TIMP-1、TGF-β1的表达，探讨其与肝纤维化的关系，为胆道闭锁肝纤维化的治疗提供新的方法。方法：利用免疫组化法（S-P法）检测33例小儿胆道闭锁肝组织中MMP-1、MMP-2、TIMP-1、TGF-β1的表达。根据Ohkuma’s分级标准，其中肝纤维化Ⅰ级9例，Ⅱ级10例，Ⅲ例8例，Ⅳ级6例。另取12例新生儿正常肝脏组织作为对照组。并通过图像分析技术进行定量研究。结果：胆道闭锁肝组织中TGF-β1、MMP-1、MMP-2、TIMP-1蛋白均有不同程度表达，以肝细胞胞浆、胞膜表达最为明显。①TGF-β1、MMP-2、TIMP-1蛋白在肝组织中的阳性表达随肝纤维化程度的加重而增强，有正的直线相关性（r=0.6179，P＜0.05；r=0.5063，P＜0.05；r=0.5804，P＜0.05）。②MMP-1蛋白在肝组织中的表达，随肝纤维化程度的加重无明显变化，无直线相关性（r=0.2723，P＞0.05）。③TGF-β1蛋白表达与MMP-2、TIMP-1间有直线相关性（r=0.9200，P＜0.01；r=0.7953，P＜0.01）；而TGF-β1与MMP-1之间无相关性（r=-0.0594，P=0.7428）。图像定量分析结果：TGF-β1、MMP-2、TIMP-1在胆道闭锁肝组织的表达强度明显高于正常对照组（P＜0.01），而MMP-1在两组间的表达无显著性差异（P＞0.05）。结论：①TGF-β1、MMP-2、TIMP-1与胆道闭锁肝纤维化的发生、发展密切相关，随肝纤维化加重而表达增强。②TIMP-1对胆道闭锁肝纤维化的作用是间接性的，可能通过抑制MMP-1而发挥促纤维化作用。③TGF-β1与MMP-2、TIMP-1有协同表达和调控作用，共同促进肝纤维化发展。④通过抑制胆道闭锁肝细胞TGF-β1、MMP-2、TIMP-1蛋白表达，或促进MMP-1的表达，可以成为治疗BA肝纤维化的新方法。第二部分胆道闭锁肝组织MMP-1、MMP-2、TIMP-1、TGF-β1的表达与预后的关系目的：胆道闭锁患儿的预后受多种因素的影响如：年龄、病变的类型、肝纤维程度以及术后并发症等。肝脏进行性纤维化是影响胆道闭锁预后重要因素。本研究观察不同预后胆道闭锁肝组织中MMP-1、MMP-2、TIMP-1、TGF-β1的表达与胆道闭锁预后的关系。方法：收集胆道闭锁患儿临床资料和肝脏组织标本19例；回顾总结19例胆道闭锁患儿术前血清生化指标包括总胆红素、直接胆红素、白蛋白、谷丙转氨酶等，将19例肝脏组织标本进行常规切片、HE染色。依据Ohkuma’s分级标准将肝组织纤维化程度分为Ⅰ～Ⅳ级。免疫组化（SP法）法检测肝脏组织MMP-1、MMP-2、TIMP-1、TGF-β1的表达，图像分析技术进行定量分析。结果：根据临床治疗效果将患儿分为预后良好组（7例）和预后不良组（12例）。对两组病人的观察指标进行分析比较。预后良好组与预后不良组接受手术时的平均日龄（分别为58.57±9.32；122.25±54.67）差别有显著性意义（P＜0.01）。预后良好组肝纤维化程度较预后不良组轻（P＜0.05）；而术前总胆红素、直接胆红素、谷丙转氨酶、白蛋白水平差别无显著性意义（P＞0.05）。预后不良组TGF-β1、MMP-2、TIMP-1的表达明显高于预后良好组（P＜0.01），而MMP-1的表达在两组间无显著性差异（P＞0.05）。结论：①胆道闭锁病人预后与手术时年龄、肝纤维化程度密切相关；术前总胆红素、直接胆红素、谷丙转氨酶、白蛋白水平不能提示病人的预后。②胆道闭锁肝组织TGF-β1、MMP-2、TIMP-1与病人预后有关，其高表达预示患儿肝脏纤维化进展快，预后较差，应积极作为肝移植准备。第三部分基质金属蛋白酶MMP-1、MMP-2及其组织抑制因子TIMP-1、TIMP-2在先天性胆总管囊肿壁的表达研究目的：观察先天性胆总管囊肿壁MMP-1、MMP-2、TIMP-1、TIMP-2蛋白的表达，探讨其与先天性胆总管囊肿发生的关系。方法：收集53例先天性胆总管囊肿患儿临床资料以及囊肿壁和胆囊组织标本，其中男21例，女32例，年龄4月～17岁，平均年龄6.5岁，另取正常胆囊组织28例作为对照组。常规HE染色，观察囊肿壁组织形态学变化。免疫组化方法（SP法）检测MMP-1、MMP-2、TIMP-1、TIMP-2蛋白表达，图像分析技术进行定量分析。结果：HE染色光镜观察见45例（占85％）胆总管囊肿壁呈纤维增生改变，囊壁增厚，47例（89％）有微血管充血、炎性细胞浸润，50例（94％）见囊壁粘膜不同程度脱落、萎缩、连续性中断，伴有肌纤维断裂；病变程度较胆总管囊肿胆囊及对照组胆囊严重。MMP-1、MMP-2、TIMP-1、TIMP-2蛋白表达于胆总管囊肿壁粘膜上皮细胞、基质细胞及炎性细胞胞浆、胞膜；胆总管囊肿胆囊粘膜上皮细胞内也见不同程度表达。定量分析显示胆总管囊肿壁MMP-1、MMP-2蛋白表达强度明显高于胆总管囊肿胆囊及对照组胆囊（P＜0.01）；胆总管囊肿壁及其胆囊组织内TIMP-1、TIMP-2的表达强度均较对照组升高（P＜0.01），而在胆总管囊肿及其胆囊组织间差异无显著性意义（P＞0.05）。结论：①由于胰胆管合流异常、胰液返流使胆总管壁粘膜、基质破坏、纤维组织增生，其病理变化程度较胆总管囊肿胆囊严重；胆总管囊肿壁存在细胞外基质的严重紊乱和破坏。②胆总管囊肿MMP-1、MMP-2的表达高于其胆囊组织；而TIMP-1、TIMP-2的表达无显著性差异，表明胆总管囊肿壁存在MMPs／TIMPs的比例失调，MMP-1及MMP-2的高表达可能与先天性胆总管囊肿的形成有关。
论文目录:
一、缩略词表
二、中文摘要
三、英文摘要
四、正文
第一部分 胆道闭锁肝组织MMP-1、MMP-2、TIMP-1、TGF-β1的表达与肝纤维化关系的研究
第二部分 胆道闭锁肝组织MMP-1、MMP-2、TIMP-1、TGF-β_1的表达与预后的关系
第三部分 MMP-1、MMP-2及其组织抑制因子TIMP-1、TIMP-2在先天性胆总管囊肿壁的表达研究
五、综述
综述(一) 胆道闭锁预后与血清学监测指标
综述(二) 胆道闭锁治疗研究进展
六、攻读博士学位期间发表论文一览表
七、致谢
发布时间: 2007-07-13
参考文献
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