钯催化氯代芳烃C-N交叉偶联合成N-芳基氨基酸

论文摘要

N-芳基氨基酸,特别是手性的N-芳基氨基酸,有很重要的用途。它们是许多生物活性物质的核心结构,如蛋白激酶C抑制剂indolactam-V及其类似物benzolactam-V8,纤维蛋白原受体拮抗剂SB2148573,NMDA受体拮抗剂L6895604等,同时,N-芳基氨基酸也可作为农用化学品,如农药甲霜灵。因此,N-芳基氨基酸的合成具有重要的意义。马大为发现钯-铜催化碘代芳烃和溴代芳烃与氨基酸合成N-芳基氨基酸的方法,后来进一步发现只需要CuI就可以催化该反应。之后陆续有一些类似的N-芳基氨基酸合成方法报道,对于更廉价、更易得、更普遍的氯代芳烃底物,用铜催化反应不能进行。至今未见使用钯催化芳基氯和氨基酸偶联合成N-芳基氨基酸的文献报道。本文采用零价钯与单齿膦配体催化芳基氯与氨基酸的C-N交叉偶联反应合成N-芳基氨基酸,论文首先选择L-缬氨酸和氯苯为该偶联反应的底物,采用α-氨基酸:芳基氯:催化剂:配体:碱=1.3:1.0:0.02:0.05:2.4（ mmol）的投量,考察对Pd催化下C-N交叉偶联反应中的钯源、催化剂及其用量、配体、反应温度及时间等因素进行了考察,以求获得最为理想的化学产率和对映体过量值,最终得到最优实验条件为反应时间和温度分别为1h、70℃,以零价Pd2（dba）3为催化剂且催化剂用量仅为2% mmol,选择单齿磷配体2-（二叔丁基膦）联苯（ Johnphos）为配体。其次考察了各种α-氨基酸（包括D-缬氨酸,L-异亮氨酸,L-亮氨酸,L-苯丙氨酸,L-脯氨酸）与氯苯的C-N交叉偶联反应以及不同取代基的芳基氯（包括4-硝基氯苯,4-氯苯甲腈,2-氯苯甲腈,4-氯甲苯,4-氯苯甲醚,2-氯苯甲醚,3-氯苯甲醚）与L-缬氨酸的C-N交叉偶联反应,经实验证实催化剂用量低至2%mmol,反应时间只需要10～60分钟,反应温度70-100℃,除邻位取代的氯代芳烃外产率都落在40%～75%之间,氨基酸的构型基本得到保持,产物N-芳基氨基酸的对映体过量值都大于70%。论文中产物的结构均用旋光度、红外、氢谱、质谱进行表征。尝试合成两种手性配体。其一,用氯甲基甲醚（CH3OCH2Cl）保护（R）-（+）-BINOL的羟基生成BINOL-2MOM,用正丁基锂对BINOL-2MOM进行邻位锂化,紧接着与二苯甲酮（Ph2CO）反应在BINOL-2MOM的3位上二苯基羟甲基,水解脱保护后得到（R）-（+）-3,3’-二苯基羟甲基-联-2-萘酚。其二,在对甲苯磺酸催化下（R,R）-1,2-二苯基乙二胺与甲酸乙酯反应,产物后重结晶得到（R,R）-（+）-N,N’-二醛基-1,2-二苯基乙二胺,然后用四氢铝锂还原得到（R,R）-（+）-N,N’-二甲基-1,2-二苯基乙二胺。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 引言
• 1.1 N-芳基氨基酸的用途
• 1.2 C-N 交叉偶联反应
• 1.2.1 钯/铜催化体系的发展
• 1.2.2 配体的发展
• 1.3 选题与研究内容
• 1.4 论文的创新点
• 第2章 实验部分
• 2.1 仪器与试剂
• 2.1.1 仪器
• 2.1.2 试剂
• 2.2 N－芳基氨基酸类衍生物的合成
• 2.2.1 N-苯基缬氨酸的合成
• 2.2.2 α-氨基酸与氯苯合成N-苯基氨基酸
• 2.2.3 L-缬氨酸与芳基氯合成N-芳基氨基酸
• 2.3 手性配体的合成
• 2.3.1 配体20 的合成
• 2.3.2 配体23 的合成
• 第3章 结果和讨论
• 3.1 L-缬氨酸与氯苯反应条件的优化
• 3.1.1 反应温度对L-缬氨酸与氯苯C-N 交叉偶联反应的影响
• 3.1.2 反应时间对L-缬氨酸与氯苯C-N 交叉偶联反应的影响
• 3.1.3 催化剂种类对L-缬氨酸与氯苯C-N 交叉偶联反应的影响
• 3.1.4 催化剂的用量对L-缬氨酸与氯苯C-N 交叉偶联反应的影响
• 3.1.5 配体的种类对L-缬氨酸与氯苯C-N 交叉偶联反应的影响
• 3.2 α-氨基酸与氯苯合成N-芳基氨基酸
• 3.3 L-缬氨酸与氯代芳烃合成N-芳基氨基酸
• 3.4 手性配体的合成
• 结论
• 致谢
• 参考文献
• 攻读学位期间取得学术成果
• 附录（部分化合物谱图）