离子敏感眼用原位凝胶的制备及体内外评价

论文摘要

目的:制备硝酸毛果芸香碱原位凝胶滴眼剂,并对其体外释放度、家兔体内药效学以及质量标准进行研究。方法:（1）以离子敏感高分子聚合物结冷胶为基质,硝酸毛果芸香碱为模型药物,制备不同浓度系列结冷胶的原位凝胶滴眼剂。并以硝酸毛果芸香碱滴眼液为对照,依照中国药典2005年版二部附录释放度测定法第一法,对其进行人工泪液中释放度的测定;同时通过测定眼内压和瞳孔直径进行该制剂家兔体内药效学的评价。（2）采用HPLC法测定原位凝胶中硝酸毛果芸香碱的含量:以SHIM-PACK CLC-NH2（150 mm×4 mm,5 um）为分析柱,甲醇为流动相,流速为0.8 mL·min-1,检测波长为211nm,柱温为40℃。同时采用影响因素实验、加速实验及长期实验对最佳处方的稳定性进行初步研究。结果:（1）普通滴眼液在3 h内药物已完全释放,而含0.4%结冷胶的原位凝胶滴眼剂在3 h时仅释放68%,10 h释放约87%,且原位凝胶滴眼剂体外释放符合Ritger-Peppas方程。普通滴眼液眼压降低效应仅能维持3 h,而含0.1%、0.2%和0.4%结冷胶的原位凝胶分别为6、7和10h,其降眼压药效-时间曲线下面积（AUC）分别为对照组的2.39、3.97和6.14倍;普通滴眼液缩瞳孔作用仅能维持4 h,含0.1%、0.2%和0.4%结冷胶的原位凝胶分别为7、8和10 h,其缩瞳孔AUC分别为对照组的1.65、2.55和3.15倍。最佳处方为硝酸毛果芸香碱1 g,结冷胶0.4 g,羟苯乙酯0.3g,甘油1 g,加注射用水至100 mL。（2）硝酸毛果芸香碱在6.4～128μg·mL-1范围内线性关系良好,线性方程为A=14185C-43554,其相关系数r为0.9988,平均回收率为100.94%,日内日间精密度RSD均小于2.87%。该眼用原位凝胶在40℃温度下放置10 d,含量降至标示量的95.47%,于照度为（4500±500）lx下放置10d,含量降至标示量的96.95%;在25℃、避光条件下放置3个月,含量降至标示量的72.04%;在4℃冰箱中放置3个月,含量降至标示量的95.14%。结论:（1）结冷胶能够延缓硝酸毛果芸香碱从原位凝胶中的释放,且随结冷胶浓度的增加,缓释效果更加明显;其体内药效学评价表明,该原位凝胶滴眼剂能显著延长药物作用时间。（2）硝酸毛果芸香碱为叔胺类化合物,由于其本身性质不稳定,因而导致该制剂不稳定,对温度和光照均敏感,在室温和冷藏条件下均不太稳定,而如何解决其稳定性的问题有待进一步研究。创新性:（1）首次在国内考察了结冷胶用于眼用制剂后其对药物体外释放度及药效学的影响。（2）首次建立了硝酸毛果芸香碱的正相高效液相色谱含量测定方法。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 1. 眼部用药的特点及眼用制剂的研究现状
• 2. 环境敏感凝胶的形成机理及其在眼部药物传递领域的应用
• 3. 环境敏感眼用凝胶的体内外评价
• 4. 小结
• 第一部分 硝酸毛果芸香碱原位凝胶滴眼剂的制备及评价
• 1 引言
• 2 仪器与材料
• 3 方法与结果
• 4 讨论
• 第二部分 硝酸毛果芸香碱原位凝胶剂的质量标准
• 1 引言
• 2 仪器和试剂
• 3 方法与结果
• 4 讨论
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间发表论文
• 致谢
• 中英文术语缩略词表