高级脂肪酸类似物的合成及抗肿瘤作用研究

论文摘要

目的:对高级脂肪酸进行结构修饰和改造,合成高级脂肪酸类似物;通过体外抗肿瘤实验,筛选出具有抗肿瘤活性化合物;将已筛选出的体外抗肿瘤活性明显化合物进行合成条件优化设计,以便于获得足够量的化合物用于体内抗肿瘤活性研究;将筛选出的活性化合物进行体内抗肿瘤作用研究。方法:1.本实验以山嵛酸、芥酸、花生酸、花生烯酸为原料设计合成高级脂肪酸类似物,将其依次酰化合成8个全新化合物,并用1H-NMR、13C-NMR进行结构鉴定。2.体外抗肿瘤活性筛选:选择人肝癌BEL-7404细胞,观察新化合物对肿瘤细胞的抑制情况,筛选出活性化合物;MTT法检测化合物UFA301对TCA8113/ADM耐药株的毒性,确定其无毒浓度;MTT法检测化合物UFA301对TCA8113/ADM耐药株的逆转效应。3.选用正交设计法,对化合物UFA301合成条件做初步优化设计。4.对化合物UFA301小鼠进行急性毒性试验,以确定其安全给药范围。5.筛选出的化合物体内抗肿瘤作用研究:建立S180昆明种小鼠腹水肿瘤模型,考察给药组的生命延长率,研究化合物体内抗肿瘤作用。结果:1.对高级脂肪酸进行结构修饰和改造,合成了8个化合物并进行结构鉴定。2.体外实验筛选得化合物UFA301,UFA306在400μg/mL以上对BEL-7404细胞有明显抑制作用,低于400μg/mL抑制作用不明显,并且MTT法检测化合物UFA301对TCA8113/ADM耐药株的无明显细胞毒性,但是MTT法检测可得化合物UFA301对TCA8113/ADM耐药细胞株的逆转效应明显,化合物UFA301对TCA/ADM耐0.1μg/ml（P57）细胞的逆转倍数（RF）为3.67,相对逆转效应为73.12%,阳性对照（VRP）RF为4.47,相对逆转效应为78.04%。3.对化合物UFA301的合成路线优化后产率在85.0%以上,可满足后期试验需要。4.急毒试验证明化合物UFA301用量在100 mg /kg以上对昆明小鼠毒性较低。5.进一步体内实验证明,UFA301能延长S180型腹水瘤小鼠的生存时间,但是与空白对照组相比无明显统计学差异。结论:共合成8个全新化合物,并筛选得有明显的体外肿瘤细胞活性抑制作用UFA301,UFA306,化合物UFA301对TCA8113的耐药细胞株有明显的耐药逆转作用。而且体内实验显示,UFA301毒性较低,并且有延长S180型腹水肿瘤小鼠的存活时间的趋势。

论文目录

• 一、缩略词表
• 二、中文摘要
• 三、英文摘要
• 四、前言
• 五、实验内容
• 第一部分 高级脂肪酸类似物的合成
• 1.仪器与试剂
• 2.酰脲类化合物的合成及分离
• 3.酰胺的合成与分离
• 4.结构鉴定
• 5.讨论
• 第二部分 新合成化合物体外抗肿瘤试验活性筛选
• 1.实验仪器与主要试剂
• 2.新合成化合物对 BEL-7404 细胞抑制情况初步观察
• 3.U FA301 对TCA8113/ADM 耐药株的细胞毒性的检测
• 4.U FA301 对TCA8113/ADM 耐药细胞株的逆转效应的检测
• 5.讨论
• 第三部分 UFA301 合成条件的初步优化设计
• 1.仪器与试剂
• 2.优化目的
• 3.试验方法及原理
• 4.测定原理
• 5.合成优化条件设计
• 6.结论
• 第四部分 UFA301 对昆明种小鼠急性毒性研究
• 1.试验材料
• 2.给药梯度
• 3.实验方法
• 4.实验结果
• 5.讨论
• 第五部分 UFA301 抗 S180 昆明种小鼠腹水瘤作用的初步研究
• 1.实验材料
• 2.化合物 UFA301 给药量的设定
• 3.实验方法
• 4.从第一只小鼠死亡开始,每天两次记录各剂量组小鼠死亡情况
• 5.讨论
• 第六部分 参考文献
• 六、结论
• 七、综述
• 八、附录
• 九、发表文章
• 十、待发表文章
• 十一、致谢