论文摘要
目的应用脑立体定位技术在大鼠海马CA3中心区域通过微量注射海仁藻酸（Kainateacid,KA）诱发癫痫,以此建立大鼠颞叶癫痫动物模型,利用此模型做后继的慢性药理学实验,从行为学、颅内脑电记录和形态学三种形式变化上观察并评价白藜芦醇（Res）对KA诱导癫痫模型动物的抗癫痫效果并初步分析其作用机制。方法1.模型建立雄性Wistar大鼠,体重220至260克,清洁级。用立体定位仪在海马CA3区（AP:-4.0 mm,ML:-4.4 mm,DV:3.8 mm）缓慢注射KA 2.5μl（0.04μg/μl）,约10min注射完毕,留针3min,缝合头皮。按Racine分级法对癫痫发作进行分级,发作级别达4或5级的大鼠用于进一步的慢性药理学实验。对照组大鼠注射等量的生理盐水。2.动物分组将实验动物分为五组:即正常生理盐水假手术组（NS组）、KA+溶剂对照组（VS组,）、KA+丙戊酸钠组（VPA组,300mg/kg/d）、KA+白藜芦醇低剂量组（LRes组,15mg/kg/d）和KA+白藜芦醇高剂量组（HRes组,30mg/kg/d）。模型动物在首次急性大发作后采用灌胃给药,每天1次,持续10天。3.行为学观察将手术后的大鼠饲养于装有视频监控的动物房内,两周后对各组大鼠进行视频监控,每天监控8小时,每周监控5天,共监控2个月,从行为表现上统计各组大鼠两周后发生癫痫自发发作的个体数。4.颅内脑电记录视频监控结束后,将各组大鼠麻醉并进行颅内脑电记录,电极采用不锈钢电极,在左右海马对称位点各放置一根记录电极,参考电极放置在前额叶硬脑膜上,每只大鼠记录120分钟,记录结束后随机抽取连续的30分钟颅内脑电图（Intracalvarium electroencepholography recording,IEEG）进行分析,统计每只大鼠出现癫痫样特征波的个数,分析各组大鼠癫痫样特征波的数目差异。5.形态学分析脑电记录完毕后,对大鼠进行内灌注取脑,组织经脱水处理后进行冰冻切片,片厚20μm,并进行Nissl和Timm染色,Nissl染色用以评价各组大鼠海马内CA1、CA3和DG门区神经元的损伤情况;Timm染色用以评价各组大鼠苔状纤维发芽（Mossy fiber sprouting,MFS）的程度。6.统计学分析比较各组大鼠癫痫自发发作率、30分钟内痫样放电个数、神经元丢失和MFS程度的差异,采用SPSS 13.0软件进行统计分析。统计数据用均数±标准误（mean+SEM）表示。结果1.行为学结果NS组未见一只动物有自发性癫痫发作;VS组12只中有9只（9/12）观察到自发性发作;VPA组中7只大鼠仅有1只（1/7）有自发性发作:LRes组中7只大鼠有1只（1/7）有自发性发作;HRes组6只中有4只（4/6）有自发性发作。2.脑电图结果VPA（n=6,P＜0.01）和LRes（n=7,P＜0.01）组大鼠的痫样放电明显低于VS组（n=7,P＜0.05）,且两组所用的药物对痫样放电的抑制效应相差无几。HRes与VS组的痫样个数无统计学差异。3.形态学结果Nissl染色结果显示VPA对海马CA1区域的神经元有一定的保护作用,对其他区域神经元没有保护作用（n=7,P＜0.05）;低剂量Res对海马CA1区神经元保护作用较好,同时对CA3a区保护作用也很显著（n=7,P＜0.05）,但对CA3的其他区区域和齿状回（DG）门区的神经元保护作用与溶剂对照组（VS组）相比无统计学差异;高剂量Res对海马各区神经元的保护作用均不明显。Timm染色结果显示VS组大鼠苔藓纤维侵入颗粒细胞层和内分子层。在生理盐水对照组（NS组）未观察到神经元的丢失和苔藓纤维发芽（MFS）。低剂量Res和VPA对MFS具有明显地抑制作用（n=7,P＜0.05）,且低剂量Res对MFS的抑制作用好于VPA组（n=7,P＜0.05）;高剂量Res对苔状纤维发芽的几乎没有抑制效果。结论1.VPA对KA诱导的癫痫模型大鼠海马CA1区神经元具有保护作用,同时对MFS表现一定的抑制效应。2.低剂量Res对KA诱导癫痫模型大鼠海马CA1和CA3a区锥体细胞死亡（neuronal cell death）具有显著的保护作用,同时对MFS的抑制比VPA更为显著。3.低剂量的Res对KA诱导的颞叶癫痫（TLE）模型大鼠的癫痫发生和发展具有较好的治疗效果。
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